题22
下列哪种治疗剂量的口服药物在相对低剂量时引起TdP的风险更高？
A.奎尼丁
B.索他洛尔
C.伊布利特
D.多非利特
E.红霉素
（配图与试题无关）
A
解析：奎尼丁作为IA类抗心律失常药物之一，其诱发尖端扭转型室速（TdP）的作用呈“非剂量相关性”。因其具有强的Ikr阻断作用，在相对小剂量低浓度时，其kr阻断可导致QT间期延长，TdP发生率增高。当其在较高浓度时，因其具有阻断钠电流（包括晚钠电流）的作用，使TdP发生率低于较低浓度时。其机制包括：①QT间期相对缩短（较低浓度时）；②减小动作电位2相与3相的净复极电流，从而直接抑制延迟后除极（EAD）；③减轻药物的反向使用依赖性。这就可以理解为什么有些Ikr阻滞剂并没有TdP的风险，如抗心绞痛药物雷诺嗪，因其在阻断Ikr的浓度范围内也具有阻滞晚钠电流的作用。
多非利特、伊布利特及索他洛尔均为单纯的Ikr阻滞剂，其TdP诱发作用呈剂量相关性，随着剂量增大及血药浓度的升高，TdP发生概率增加。因此类药物有明显的反向使用依赖性，故在心动过缓时QT间期延长更明显，TdP发生风险更高。
那药物反向使用依赖性的机制到底是什么。目前的观点认为，这主要与晚钠电流相关。晚钠电流失活呈电压依赖性，当心肌细胞复极外向电流减少，复极时间延长（QT间期延长）时，晚钠电流失活减少，导致动作电位时程（APD）及QT间期进一步延长。此时在药物抗心律失常作用增强的同时，TdP的风险也进一步增加。
非抗心律失常药物诱发的TdP，亦多是通过Ikr阻滞导致的，如红霉素等，通常发生于大剂量或静脉用药时，常合并其他导致TdP的危险因素（如电解质紊乱，合用其他延长QT间期的药物等）。
药物使用依赖性是指内向电流阻滞剂（包括钠及钙通道阻滞剂）类抗心律失常药物在心率快时作用更强，为什么在心率快时作用更强呢？因为药物作用的强弱取决于药物是否与相应通道结合，如果结合时间长，不能及时从相应结合部位解离，药物作用就强。当心率快时，一方面留给药物从结合部位解离的时间相对短，另一方面如果药物本身就具有从结合部位缓慢解离的特性（如IC类钠通道阻滞剂普罗帕酮或氟卡尼等），药物在心率快时作用就很强。另外，IB类钠通道阻滞剂如利多卡因，虽同样属于钠通道阻滞剂，因其具有结合部位迅速解离的特性，即便在心率快时，它也能较快从结合部位解离，所以利多卡因就没有明显的使用依赖性。
药物反向使用依赖性（主要是钾通道阻滞剂）是指药物在心率慢时作用更强，目前机制认为主要是晚钠电流参与。首先要明确晚钠电流具有两个特性：
（1）晚钠电流失活具有电压依赖性：如果复极时间长（如应用钾通道阻滞剂或心率较慢时），晚钠电流的失活电位（出现在复极期）就不容易迅速达到，晚钠电流通道就会持续开放，复极时间就会进一步延长。
（2）晚钠电流从失活状态恢复到备用状态的时间特别长：可达数百至上千毫秒。因此当心率较快时，舒张期相对较短，晚钠电流就没有足够的时间恢复到备用状态，当连续的快心率出现时，晚钠电流就无法为激活开放做好准备，故心率快时晚钠电流就会相对减小。而当心率慢时，一方面晚钠电流不容易达到失活电压，会持续开放，另一方面达到失活电压的晚钠电流，也可以有足够时间恢复到备用状态，为下一次的激活开放做好了准备，所以心率慢时晚钠电流相对较大。
因此，当使用钾通道阻滞剂时，一方面药物会使复极时间延长，心率慢时基于晚钠电流的特性，晚钠电流增强，复极时间会进一步延长，抗心律失常药物对复极的作用会相对更明显，这就是反向使用依赖性。
值得注意的是，虽然反向使用依赖性是钾通道阻滞剂的特性之一，但是这种特性实际和钾通道阻滞没有“因果”关系（实际是在钾通道阻滞的基础上，因为晚钠电流的参与，将钾通道阻滞剂的影响复极作用“放大”）。实际上，即便在未使用钾通道阻滞剂的情况下，在一些病理情况下，如长QT间期综合征（LQTS）时，如果心率较慢，由于晚钠电流较大，QTc间期亦会较心率快时延长，存在“反向依赖性”，而非“反向（药物）使用依赖性”（此时并没有应用钾通道阻滞剂）。可见“反向依赖性”实际是个更有内涵的概念。
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