新冠疫情此起彼伏 http://www.upanpz.com/xsehhzl/7498.html作者：楚英杰(医院)杨亚攀(医院)
胺碘酮是以Ⅲ类药作用为主的心脏离子多通道阻滞剂，兼具Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类抗心律失常药物的电生理作用：（1）广泛阻断钾通道（Ⅲ类作用）。钾通道种类很多，与负极有关的有快速激活的延迟整流性钾流（Ikr）、缓慢激活的延迟整流性钾流（Iks）、超速延迟整流性钾流（Ikur）、瞬时外向电流（Ito）等。Ikr是主要的负极电流，在心室壁的内、中、外三层心肌中，中层心肌（M细胞）的Ikr通道含量最大，因此其决定着QT间期的长短。单纯的Ikr阻滞剂可使QT间期明显延长，心室跨壁负极离散度（transmuraldispersionofrepolarization,TDR）加大，易诱发尖端扭转型室性心动过速（torsadesdepoints,TdP）。Iks钾通道主要分布在外层心肌，心动过速时，Iks负极电流加大，因此，心率加快时Iks阻滞剂作用加强，诱发尖端扭转型室性心动过速的概率极小。Ikur只分布于心房肌，对心室肌无影响；Ito为一复极电流。胺碘酮是一个混合性钾通道阻滞剂，对IKs、Ikr、Ikur都具有阻断作用，特别是开放状态的Iks。当Ikr及Iks钾通道阻滞时，QT间期将延长，但因胺碘酮能阻滞心室肌三层的钾通道，故在一定的剂量范围内，胺碘酮引起的跨室壁复极的离散度反而缩小,不易产生2相折返,不易引发尖端扭转型室速。（2）轻度阻断钠通道（Ⅰ类作用），抑制心房及心肌传导纤维的快通道Na内流,减慢传导速度。胺碘酮与静息态和失活态钠通道亲和力较大，与激活态钠通道亲和力小，尤其心率快时这种阻断作用更强。（3）阻滞L型钙通道（Ⅳ类作用），减慢房室（AV）传导速度，通过抑制L-型钙通道而抑制后除极引起的触发活动。（4）非竞争性阻断α和β受体，扩张冠状动脉，增加其血流量，减少心肌耗氧，扩张外周动脉，降低外周阻力[1]。
胺碘酮可抑制窦房结和房室交界区的自律性，减慢心房肌、房室结和房室旁路的激动传导速度，延长心房肌、心室肌的动作电位时程和有效不应期，延长旁路前向和逆向有效不应期。故对严重的窦房结功能异常者、Ⅱ或Ⅲ度房室传导阻滞、心动过缓引起晕厥者是禁用胺碘酮的。如上文所述，胺碘酮广泛地阻断钾通道，不同程度地延长QT间期[2]，长期大量使用或伴有低血钾时可诱发尖端扭转型室速。因此，对尖端扭转型室速及长Q-T间期综合征患者不宜使用胺碘酮。对Brugada综合征及儿茶酚胺敏感性多形性室速患者应用胺碘酮是无效的。以下为这几种不宜使用胺碘酮的心律失常。
长Q-T间期综合征
长Q-T间期综合征((longQ-Tsyndrome,LQTS)是指具有心电图上Q-T间期延长，T波异常，易产生室性心律失常，尤其是尖端扭转型室性心动过速（TdP）、晕厥和猝死的一组综合征。按病因可分为遗传性长Q-T间期综合征(congenitallongQTsyndrome，CLQTS)和获得性长Q-T间期综合征(acquiredlongQTsyndrome，ALQTS)两种类型。
1.发病机制
CLQTS的发病机制是编码心肌离子通道蛋白的基因异常导致心肌细胞膜离子通道功能障碍而引起。迄今已经发现了13个LQTS相关基因[3]，分别是KCNQ1(LQT1)、KCNH2(LQT2)、SCN5A(LQT3)、AnKyrin-B(LQT4)、KCNE1(LQT5)、KCNE2(LQT6)、KCNJ2(LQT7)、CAV1．2(LQT8)、CAV3(LQT9)、SCN4B(LQT10)、AKQP9(LQT11)和SNTA1(LQT12)、KCJN5(LQT13)，其中LQTS1～3占所有亚型的90％以上。心肌的电活动中，各层心肌细胞之间离子通道的表达不一致，各层心肌细胞的动作电位时程(APD)也各不一致。特别是M细胞（中层心肌细胞）由于表达了更多的晚INa，而Iks的密度较小，其动作电位时程最长，从而产生了跨室壁复极离散度(TDR)。长Q-T间期综合征时，由于离子通道发生突变，这种效应会被放大，导致跨室壁复极离散度的增加，使得各层心肌的不应期离散度也增加，为折返的形成提供了条件。而M细胞动作电位时程的过度增加导致各种触发活动，特别是早期后除极(EADS)，从而形成R-ON-T的室性期前收缩，诱发尖端扭转型室性心动过速[4]。
ALQTS主要由药物及电解质异常引起：（1）药物作用：引起QT间期延长的药物可作用于心肌细胞的单个或多个离子通道、离子泵或影响离子间的交换,使得心肌复极延长,在心脏复极储备功能下降时更易发生,复极不均一性就会带来透壁离散度的增加,该效应大部分为剂量依赖性(如Ⅲ类抗心律失常药),有的则在低剂量就会引起QT延长甚至TdP(Ia类抗心律失常药物)。其他可引起ALQTS的药物还有抗组胺药、有机磷农药、口服降糖药、抗生素、抗真菌药、抗忧郁药（三环类）、抗精神类。（2）电解质异常：急性低钾血症、慢性低钙血症、慢性低镁血症、慢性低钾血症。（3）其他：中枢神经系统疾病，如脑外伤、脑血管意外、脑肿瘤等均可引起长Q-T综合征，尤其是蛛网膜下腔出血者最易发生。冠心病虽不是长Q-T综合征的常见原因，但急性心肌梗死、变异性心绞痛的患者也可发生Q-T间期延长及TdP。强直性肌营养不良，二尖瓣脱垂综合征、原发性心肌病、心肌炎均可发生长Q-T综合征。
2.临床诊断
LQTS诊断主要根据临床表现和心电图异常。若有明显诱因如心肌缺血、心动过缓、脑血管意外、电解质紊乱（低钾、低镁或低钙）以及应用某些药物（Ia类和Ⅲ类抗心律失常药等）等等，且纠正诱因后长Q-T间期现象消失，则考虑为获得性LQTS；如有阳性家族史则考虑先天性LQTS。年国际LQT协作组织提出了先天性LQTS的诊断标准由（表1）[5]。在年HRS/EHRA/APHRS的专家共识中提出，当排除了继发性的QT间期延长后，若积分≥3.5分和/或检测到明确的LQTS致病基因或QTc≥ms时诊断为LQTS;当无明确的致病基因，QTc在ms至ms，并伴有不明原因的晕厥时可以诊断为LQTS[6]。
图1显示TdP的几种特征性的心电图表现：第一，QRS波群振幅和形态围绕等电位线扭转，这是TdP最具特征性的表现；第二，每阵TdP均由短-长-短周期诱发，第1个短周期是指第1个室性期前收缩的联律间期较短，长周期是指该室性期前收缩的代偿间期较长，第2个短周期是指随后另一个室性期前收缩落在其前窦性心搏的T波顶峰附近，其联律间期较短；第三，TdP常程温醒现象，开始的几个RR间期较随后的RR间期长。
3.治疗策略
LQTS患者的治疗包括：（1）去除病因,避免一切可能引起复极延长的因素,如药物、心律失常和电解质的紊乱等,尽可能的降低患者猝死的发生率。（2）提高基础心率可防止TdP的发作，基本措施包括：①人工心脏起搏：临时起搏治疗间歇依赖性长Q-T综合征的扭转型室性心动过速疗效迅速可靠，预后较好，是一种可供选择的治疗手段。尤其适用于药物治疗效果不佳、Tdp反复发作伴有心室搏动、心室颤动或严重房室传导阻滞患者及患有冠心病、高血压病而异丙肾上腺素为相对禁忌的患者。②异丙肾上腺素：异丙肾上腺素能使部分除极的心肌纤维复极，减少复极不均匀，缩短Q-T间期，是治疗扭转型室性心动过速的第一线药物。（3）补钾治疗，对于所有LQTS的患者,均应将血清钾维持在较高水平(4.5~5mmol/L)。外源性补钾治疗可以改善Ikr钾电流通道受损状态,使得外向钾电流增加、复极时间缩短,QT间期缩短。（4）硫酸镁治疗。硫酸镁对于由早期和晚期后除极触发的心律失常很有效,镁与钙在细胞内外竞争结合部位,心肌细胞内钙离子浓度下降,可抑制EADs;另外膜电位负值增大,致心肌复极均匀化,消除折返激动。
Brugada综合征
Brugada综合征是一类因编码心肌细胞离子通道的基因产生突变导致心肌细胞复极时离子流发生紊乱，从而诱发致命性心律失常的临床综合征。临床上，该综合征以右胸导联穹隆形ST段抬高、心脏结构无明显异常、多形性室性心动过速或心室颤动和晕厥的反复发作，以及心脏性猝死为特征。
1.发病机制
目前的研究已证实，Brugada综合征为常染色体显性遗传性疾病，但有2/3的患者呈散在发病，到目前为止已经发现12个致病突变基因[7].分别是SCN5A（编码钠通道α亚基），CACNA1C、CACNB2b、CACNA2D1（钙通道基因），SCN1B、SCN3B（编码钠通道β亚基），KCNE3,KCND3,KCNE5（(Ito基因)以及GPD1L、MOG1等基因。
在正常情况下,心外膜由短暂的外向电流(Ito)引起动作电位的切迹,而心内膜无此种短暂的外向电流,产生一个跨壁电压梯度引起心电图上的J波(图2)。由于遗传突变引起钠通道电流密度下降,跨壁电压梯度增加,心外膜动作电位的切迹加重,引起ST段抬高。如果心外膜复极先于M细胞和心内膜,则心电图上的T波为正向,ST段呈马鞍型抬高(saddleback)。如果钠电流进一步减少,心外膜动作电位延长超过M细胞和心内膜,切迹加重以致于跨壁电压梯度方向逆转,引起下斜型(covedtype)ST段抬高和T波倒置（图3）[8]。
2.临床诊断
年8月欧洲心脏病协会总结了Brugada综合征的心电特征并将其分为三型（见图4）：I型：以突出的穹隆型ST段抬高为特征，表现为J波或抬高的ST段顶点≥2mm，伴随T波倒置，ST段与T波之间很少或无等电位线分离；Ⅱ型：J波幅度（≥2mm)引起ST段下斜型抬高（在基线上方并≥1mm)，紧随正向或双向T波，形成马鞍型ST段图型；Ⅲ型：右胸前导联ST段抬高1mm，可以表现为马鞍型或穹隆型，或两者兼有。
不能解释的晕厥、晕厥先兆、猝死生还病史和家族性心脏猝死史是诊断的重要线索。如患者出现典型的I型心电图改变，且有下列临床表现之一，并排除其他引起心电图异常的因素，可诊断Brugada综合征：①记录到室颤；②自行终止的多形性室速；③家族心脏猝死史（45岁）；④家族成员有典型的I型心电图改变；⑤电生理诱发室颤；⑥晕厥或夜间濒死状的呼吸。
对于Ⅱ和Ⅲ型心电图者，经药物激发试验阳性，如有上述临床表现可诊断Brugada综合征。如无上述临床症状仅有特征性心电图改变不能诊断为Brugada综合征，只能称为特发Brugada征样心电图改变。
3.治疗策略
Brugada综合症的治疗目的在于防止室颤的发生，减少这部分患者的猝死率。植入型心脏复律除颤器（ICD）：ICD是目前惟一已证实对Brugada综合征治疗有效的方法[9]。Ito电流过强是Brugada综合征患者发病的主要机制，从理论上讲，心脏选择性的特异Ito阻滞剂应当治疗有效。目前认为有效的药物有：⑴奎尼丁：是目前唯一能显著阻断Ito电流的药物，实验结果表明，奎尼丁可纠正心电图上的异常，防止室颤的发生。⑵异丙肾上腺素：可增强L型钙通道的钙内流(ICa2+）并具有β-受体阻断剂的作用，使患者抬高的ST段恢复。⑶西洛他唑：是一种磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，其增加Ica2+电流后，可使患者抬高的ST段恢复正常。（4）替地沙米：可以有效阻断Ito，阻滞Ikr，同时对内向电流INa抑制较弱，是一种优于奎尼丁的更有优势的I类抗心律失常药物。目前这些药物治疗的循证医学资料尚少，其确切的疗效还待确定。Ic类抗心律失常药物能够抑制钠离子内流，使Ito电流相对性增加，诱发室颤，因此对Brugada综合征患者禁用。Ⅲ类药物（胺碘酮）和β-受体阻滞剂，对猝死无预防效果。
儿茶酚胺敏感性多形性室速
儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速(cate-cholaminergicpolymorphicventriculartachycardia，CPVT)是一种好发于青少年的遗传性心律失常综合征，其核心是由肾上腺素所诱发的心律紊乱。典型的临床特征是运动或情绪激动时诱发室性心动过速，常伴发晕厥或猝死。
1.发病机制
目前已知，CPVT是一种遗传性疾病，和CPVT发病相关的基因为常染色体显性遗传的RyR2(1q42－43)基因和常染色体隐性遗传的CASQ2(1p13－21)基因。RYR2突变使得心肌细胞上的RYR2通道对肾上腺素的敏感性增加，儿茶酚胺类物质可以有效激活β—肾上腺素受体，同时还进一步激活了其下游的一些蛋白激酶，从而导致RYR2磷酸化，最终造成其构象发生改变，并与FKBP12.6相解离，从而通道开放时间被进一步延长，导致了钙漏出，导致交感兴奋条件下肌质网的钙泄露,这种持续细胞内钙离子浓度的增加导致电基质不稳定，继而出现延迟后除极和触发冲动[10];而CASQ2突变后造成肌质网储存钙离子的能力下降，引起钙离子的异常释放，同样会引发延迟后除极的发生。
2.临床诊断
CPVT的临床特征为
1)好发于青少年，发病年龄多在6～10岁，多于情绪激动或运动后发病。(2)发病时表现为晕厥、黑朦、心悸等症状，严重时可发生猝死。(3)心脏结构无异常。(4)心电图特征:①静息时无明显异常或存在轻度窦性心动过缓;②运动负荷试验时可重复诱发室性心律失常，诱发阈值一般在～次/min，且随运动负荷增加，诱发的室性心律失常的严重程度随之增加，可由开始时的孤立性室早，逐步表现为非持续性室性心动过速，直至演变成持续性室性心动过速甚至心室颤动,其中，呈右束支阻滞图形的双向性室性心动过速为其特征性表现(见图5)[11]。(5)运动实验时也可诱发室上性快速型心律失常，包括心房颤动、心房扑动等。
3.治疗策略
除了要求CPVT患者避免剧烈活动、避免使用胺碘酮、定期随访监测外，治疗主要有以下几个方面1)由运动试验和动态心电图检测的、长期、足量的β-受体阻滞剂的应用。β-受体阻断剂通过降低心率和在细胞水平直接的电生理效应的作用拮抗儿茶酚胺,对CPVT抑制肾上腺素依赖性触发活动。值得注意的是，目前β-受体阻滞剂的应用仅限于RYR2相关的CVPT和没有已知突变基因的CPVT患者，而在CASQ2相关的CVPT患者中的应用经验有限。(2)钙离子通道拮抗剂的应用。有研究表明，联合应用β-受体阻滞剂和钙离子通道拮抗剂(维拉帕米)是有益的，但是关于钙离子通道拮抗剂的应用仍缺乏大规模的临床研究。(3)氟卡胺(Flecainide)。Watanabe的研究表明，氟卡胺通过抑制心肌RYR受体从而抑制钙离子释放，可有效治疗CVPT[12]。(4)埋藏式心脏转复除颤器(ICD)的植入。仍强调在充分的β-受体阻滞剂基础上使用。(5)左心交感神经切除术。对于不能坚持服用β-受体阻滞剂或无法植入ICD的患者，可以选择行左心交感神经切除术;但是，目前，全球范围内累积的手术例数较少，均为个案，无法确切评价其临床疗效。
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