致心律失常性右室心肌病（ARVC）又称致心律失常性右室发育不良（ARVD），是由DallaVolta氏年首先描述，年正式命名的以RV扩大、心律失常和猝死为突出表现的原发性RV疾病，其特征为RV心肌进行性被纤维脂肪组织所替代。ARVC/D的病因尚未明确，临床上相对少见，具有一定的家族聚集性，目前认为是一种常染色体显性遗传性心肌病。
ARVC/D的发病率约在1‰～5‰之间，是导致年轻人（特别是青年运动员）猝死的主要病因之一[1]。发育不良的RV和RV的致心律失常性是ARVC/D的两个主要诊断条件。ARVC/D的具体发病机制仍不十分明确，结合近年更新的ARVC诊断标准[2]，本文就ARVC/D的临床诊断及治疗方面的主要进展作一阐述。
一、ARVC/D的临床特征
ARVC/D的发病年龄大多较小，我们中心见到的几例确诊病例均为青年人，最小的16岁，最大的36岁。男性患者发病多于女性，据研究统计40岁以后发病者很罕见。追溯ARVC/D的家族史，往往可以发现经尸检或手术病理确诊ARVC/D的一级或二级亲属，一级亲属中常有ARVC/D引起的早年猝死家族史（＜35岁）。ARVC/D以室性心律失常为其突出特点，可伴有心室腔的扩张和功能下降。患者可以没有任何症状，或仅有轻微症状，如胸闷、憋气、心悸等。由于发病多年龄小，被忽视者不在少数。有的患者首发症状为室速（VT）或室颤（VF）引起的阿－斯综合征发作，心脏骤停可以是初次或最终表现，猝死者生前可无症状，于休息或睡眠中均可发生，也可被情绪激动、体力劳动或剧烈运动所诱发。随着病程的发展，查体时会发现RV扩大的体征及右心功能不全的表现，如颈静脉怒张、肝脏肿大、腹水、双下肢水肿等。
二、ARVC/D的诊断线索
（一）ARVC/D的致病基因及阶梯基因筛选
ARVC/D患者发病有一定的家族遗传倾向，常是由于伴随外显率降低的常染色体显性遗传突变所致，其外显率和表达程度不同，发病相关基因已超过12种，其中大部分是编码桥粒结构的基因[3]。桥粒蛋白基因发生显性突变可以干扰Wnt-信号通道的调节机制，引起细胞间连接障碍和电学改变，促使心肌细胞发生炎症反应和纤维脂肪变性。ARVC/D相关桥粒蛋白基因的突变与心肌细胞凋亡有关，β-肾上腺素和压力活化蛋白激酶的刺激和诱导可能在心肌细胞对凋亡易感性增加中起重要作用。超过50％的ARVC/D病例是家族遗传性患者，在其家族成员中针对突变基因应用梯级筛选方法进行诊断评估致关重要，尤其适用于早期无任何特异症状的青少年患者。用于筛选发生有意义突变的基因表型主要包括PKP2、DSG2、DSC2、DSP、JUP、RyR2及TGFβ-3等，其中PKP2或可作为优先筛选基因[4-7]。
（二）ARVC/D的心电图和运动试验检查
窦性心律时可以见到非特异性的ST和T波的变化，如T波倒置。非特异性ST或T波变化以V1～V3最为常见，胸前导联T波倒置范围与RV增大程度呈正比。右胸导联QRS波时限大于ms及epsilon波表明RV部分激动延迟产生室内传导阻滞，V1导联QRS波群时限＞ms并大于Ⅰ导联和V6导联QRS波群时限，对诊断本病的特异性接近％。信号平均技术可以发现QRS心室晚电位，其与epsilon波相关，反映出有脂肪和纤维组织浸润区域心肌细胞的电传导延迟。很多ARVC/D患者都可见到室性心律失常，如24h动态心电图的室性早搏常大于个，晕厥发作患者可表现为VT。ARVC/D发生的室性心律失常，也可以伴发其它类型的心律失常。其VT可以为持续性的，也可以为非持续性的。典型ARVC/D的VT心电图具备VT心电图的一般特点，其为RV起源，表现为左束支阻滞图型伴有电轴向上，或RV流出道型伴有电轴向下，但并不具有特异性，也可见到多形态VT、多源性VT、室扑及VF。ARVC/D的VT/VF在运动试验或负荷状态下更容易诱发。健康运动员运动后RV内径常常增大，其可能为运动使RV后负荷增加所致。继发的RV壁延展和儿茶酚胺分泌增多推测是运动时诱发左束支阻滞型VT的主要因素。
（三）ARVC/D的病理解剖学特点及心内膜心肌活检
从ARVC/D的RV受累位置上看，以RV流出道、右心尖和RV下壁为多发部位，很少累及心内膜下心肌和室间隔，有报道称ARVC/D的RV受累位置并不局限于RV，还可累及左心室（LV）。
ARVC/D病理解剖学的特征之一是部分或多个部位心室肌被脂肪和纤维组织所代替。脂肪和纤维脂肪组织是ARVC/D的两个病理类型。心脏重量通常只有轻至中度增加，RV壁的解剖学改变表现为RV肥厚伴轻至重度的心室腔扩张、室壁瘤形成和节段性功能减退。病变范围变化很大，可以仅累及RV心肌某些部位，但也可以近乎整个RV，因此也可以伴有心室壁的某一部分或几个部分的矛盾运动、无动力或低动力改变，也可以有扩张或整个心室的扩大。许多学者经活检受累部分的组织学改变发现，除了受累部分脂肪浸润和纤维组织增生以外，可见炎性细胞的浸润。超微结构观察研究的重要发现是心肌细胞间质纤维化和心肌纤维的退行性变。光镜下典型的病理改变为RV全部或局部为纤维脂肪组织或单纯脂肪组织所替代，肌小梁变平；心内膜亦有纤维化，局部偶有单核细胞或炎性细胞浸润；室间隔较少受累，但可见局灶性间质纤维化。有学者根据组织学表现不同，将本病分为脂肪替代型和纤维脂肪替代型两类。但亦有学者认为这两种类型可能代表心肌病变过程的两个连续阶段，推测在单纯脂肪浸润的基础上加上心肌炎和心肌损害，便可发生心肌纤维化，使单纯脂肪替代型转变为纤维脂肪替代型。由于纤维脂肪替代型心肌中可有散在的淋巴细胞、单核细胞浸润伴少许心肌细胞变性坏死，而心肌坏死多不明显，因此有人推测其进行性心肌细胞减少的原因可能是心肌细胞凋亡所致。心内膜心肌活检的形态学分析若显示残余心肌细胞＜60％（或估计＜50％），伴有纤维组织取代RV游离壁心肌组织，伴有或不伴有脂肪组织取代心肌组织的典型表现，即可对本病作出诊断。部分病例的RV病变表现为RV壁极薄、心肌纤维缺如或消失并代之以脂肪纤维组织，考虑是先天性心肌结构发育不良所致，常见于无家族史的ARVC/D患者。由于部分患者RV病变较局限，室间隔一般不受累，故取材室间隔的活检结果阴性尚不能排除ARVC/D。另外正常人RV心肌细胞间常存在岛状脂肪组织，故活检阳性也需进行谨慎的临床评估。
（四）ARVC/D的心血管造影检查
ARVC/D心血管造影检查对其诊断可能有一定的帮助，会提示ARVC/D的某些临床诊断症状，但通过心血管造影诊断ARVC/D的方法事实上并无特异性。通过RV心血管造影可以见到RV壁的运动障碍和结构改变，包括室壁低运动或无运动改变，心室壁局部（单个位置或多个位置）运动不协调或形成膨出，也可以表现为弥漫性室壁运动障碍和心室腔扩大。当用心血管造影的方法了解心功能状态时，可以发现心室功能下降。采用的X光投照角度应尽可能全面，使两个平面相互垂直，如采用右前斜位30°和左前斜位60°。心室造影时出现局限性室壁运动障碍和膨出的位置常是在所谓的“发育不良三角”，即位于RV流出道、RV心尖部和RV下壁。RV造影时见到左侧位RV后壁造影剂滞留有诊断参考意义。心室造影时所见的RV前壁和心尖部的异常被称为Piledassiettes征。应用放射性核素（锝99）心室造影的方法也可以显示RV心肌弥漫性或局限性的异常运动状态和结构异常。
（五）ARVC/D的超声心动图学特点
二维超声心动图对ARVC/D诊断的应用价值与心血管造影相比，其优势可能更为明显。超声心动图学研究发现，表现为RV弥漫性病变者常有明显RV扩大和功能减退。超声心动图上可以见到病变部位RV壁变薄、膨出或囊袋样突起的表现，其它部位可见到室壁增厚。多普勒血流频谱可显示RV充盈峰流速下降。我们临床上诊断为ARVC/D的患者中，几乎都可以见到超声心动图上RV壁局部异常运动区和较其它部位变薄病变区。超声心动图诊断的主要依据包括：1.RV舒张末期内径扩大，RV与LV的舒张末期内径比＞0.5，RV与LV收缩末期容量比＞1.8；2.RV受累的部位（单个或多个）表现室壁的低动力或无动力运动状态；3.RV局部受累部位的节段性膨出或囊样突出；4.RV流出道扩张而不伴RV弥漫性增大；5.RV舒张期结构变形，肌小梁排列紊乱及RV节制带（moderateband）或调节束异常。RV功能性改变不能作为诊断ARVC/D的单独条件。超声心动图的改变和心室造影一样，必须结合临床诊断，对无临床可解释的RV壁结构改变或RV扩大应该注意ARVC/D的可能。国外有学者将二维斑点追踪技术用于测量ARVC/D患者的RV收缩和舒张功能，在病变初期即发现RV参数的异常变化，为ARVC/D的早期筛查提供佐证[8]。
（六）ARVC/D的磁共振成像表现
无创性的磁共振成像（MRI）检查能够提供详尽的RV/LV解剖、组织和功能特性，精确测定RV容量，能够敏感地检测ARVC/D早期LV/RV舒张功能异常，发现RV心肌内局限性的脂肪增多并判断LV有无受累，还可以用于ARVC/D家族成员的早期筛查及长期随访。ARVC/D的MRI异常表现主要包括组织形态异常和局部功能异常。组织形态学异常表现为：RV心肌内纤维脂肪浸润、手风琴征（accordionsign）[9]、RV游离壁变薄、RV流出道增宽、单位体表面积RV舒张末期容积增加等。局部功能异常表现为：局部心肌收缩力下降导致的RV局部无运动、运动减低或收缩不协调（反常外向运动、矛盾运动）、RV射血分数（RVEF）减低（≤40％）等。随着反转恢复延迟成像技术（DEimaging）的不断改进，纤维脂肪组织成像的清晰度和精确度大大提升，MRI或可以替代心内膜心肌活检成为诊断ARVC/D的无创技术[10]。
（七）ARVC/D的临床电生理学
ARVC/D的室性心律失常可以发生于心室内多个部位的不同位置，但绝大多数是发生于RV的“发育不良三角”，因此体表心电图表现为左束支阻滞型的QRS波。通过心内膜标测技术和非接触三维电解剖标测系统可发现激动通过RV传导缓慢的病变部位，此检查可以确定VT的起源部位而有助于消融定位。应用常规的心室分级递增和程序期前刺激方法可以诱发非持续性或持续性VT，或反复心室搏动，但有些虽然临床上有VT发作却不能诱发出来。我们对一例发作持续性VT达数小时之久的ARVC/D（女性，16岁）进行了电生理学检查，以心室程序刺激可成功诱发与临床VT相同形态的VT，并可以由程序刺激终止，给予分级递增起搏时可见到典型的VT拖带现象，证明RV来源的AVRC造成的VT中折返激动为其机制之一，ARVC/D的室性心律失常具有一般室性心律失常的电生理学特点。有关ARVC/D的心室晚电位临床研究表明，晚电位的变化与ARVC/D造成心律失常的潜在基础具有相关性。晚电位变化的进展或改善与RV心功能的变化、室壁局部运动异常的改变及应用抗心律失常药等多种因素相关。
三、ARVC/D的治疗及预后
（一）ARVC/D的药物治疗
ARVC/D抗心律失常的治疗包括药物治疗、外科治疗、射频消融治疗和植入心脏电复律除颤器等几个方面。但药物治疗仍然是治疗的基本方法。ARVC/D的药物治疗主要是针对发生的室性心律失常，与心律失常药物治疗的一般原则相同。有关ARVC/D药物治疗方面的研究表明，β-受体阻滞剂和Ⅲ类抗心律失常药的治疗效果优于Ⅰ类抗心律失常药物，联合用药优于单独用药。索他洛尔（Sotalol）兼具Ⅱ类和Ⅲ类抗心律失常药的效应，对于程序心室刺激时诱发／不能诱发的VT均有良好的抑制作用，对ARVC/D的治疗是比较有益的。另外对于运动、异丙肾上腺素、肾上腺素释放诱发的VT，β-受体阻滞剂效果较好。
（二）ARVC/D的外科治疗
ARVC/D的首要外科治疗是切除造成室性心律失常的基础，通过在心外膜最早激动处切除部分心肌以消除心律失常起源，RV分离术可以通过分离RV/LV，减小心室体积，从而达到防止VT由RV向LV蔓延的目的。当RV极度扩张、反复出现致命性恶性心律失常、病变累及LV及全心功能衰竭时可选择心脏移植。但目前外科治疗会对患者造成巨大创伤，影响心室功能，应该对外科治疗的危险性和效果做充分的评估后才能施行。外科治疗的有效率尚不能达到80％以上，复发者超过50％，严格把握指征是十分必要的。
（三）ARVC/D的射频消融治疗
消融治疗的方法与一般VT的消融方法相似，但成功率较特发VT低，危险性高，而且复发的可能性大，总的治疗有效率仅接近50％。影响消融成功的主要因素是病变范围和VT起源部位。ARVC/D的VT折返环与心肌梗死后VT的折返环具有相似的特性，折返环路大多集中于易于脂肪浸润和纤维化的RV流出道和三尖瓣环下部。在传统标测技术下进行的消融治疗虽然取得了较好的近期效果，但仍然具有局限性，如ARVC/D患者中出现多形性VT、血流动力学不稳定的VT及不能诱发的VT等。近年来在CARTO或EnSite指引下的射频消融治疗提高了总体成功率，降低了复发率。三维电解剖标测技术在确定ARVC/D的VT起源和指导消融上有着较好的价值，能明确电压值显著降低的发育不良区域，并对其进行定位和范围测量，并且可以提高多形性VT、血流动力学不稳定性VT和不能诱发VT标测的准确性。Yao等[11]通过心内非接触标测技术对32名患者进行了VT的消融，均无手术并发症，成功率84.4％，9～72个月随访无晕厥和猝死等情况发生，随访期内81.3％的患者未再发作VT，表明这种消融手段对治疗ARVC/D患者的快速室性心律失常效果明显。Nair等[12]使用EnSiteArray非接触三维标测系统对ARVC/D患者进行消融，随访30个月发现近期手术成功率较高，表明以三维标测系统指导植入ICD的AVRC/D患者的消融治疗可显著降低VT及猝死发生率。
（四）ARVC/D的植入式心脏电复律除颤器治疗
对于药物治疗不佳以及射频消融治疗效果不满意时，可以考虑植入式心脏电复律除颤器（ICD）。目前几个大型临床研究均表明，ICD能够有效终止致命性VT/VF，改善长期预后，是预防ARVC/D猝死最有效的方法。ICD的应用逐渐深入，远期效果明显优于药物及其它治疗方法[13]，与射频消融术相比可以显著减少ARVC/D患者的再住院率[14]，对既往有VT/VF病史的患者可作为一线治疗方案[15]。目前ICD主要适应证包括：发生过心脏骤停复苏成功者、抗心律失常药物无效或不能耐受者、有家族史患者的一级亲属有心源性猝死者[16]。Corrado等[17]对个植入ICD的ARVC/D患者随访发现48％有正确的干预，随访36个月实际存活率为96％，避免于恶性室性心律失常的存活率为72％。Boriani等[18]对比了15名ARVC/D患者和30名冠心病患者，患者均为猝死的一级或二级预防安置ICD，在41月的随访中，53％的ARVC/D患者和57％的冠心病患者对快速性室性心律失常有正确的干预，不适当干预均为33％，前者比后者对猝死的预防效果更好。但是ARVC/D组术后导线相关并发症并需要外科手术修补的比例高于冠心病组。因此，植入ICD要注意并发症，另外感知功能下降、额外放电等也是常见问题。
（五）ARVC/D的预后
ARVC/D的预后较多的受心律失常发作类型的限制，心室功能的变化对预后的影响较小。表现为非恶性室性心律失常和持续单形性VT者远期预后较好。晕厥是重要的死亡危险因子，有晕厥史者长期随访死亡率为15.8％，相反无晕厥史者为9.3％。有过VF，加速性VT，多形性或多源性VT，以及伴有心功能差或心室弥漫病变者，预后较差，猝死发生率较高。
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