专家精讲肠道病毒71型感染所致危重症 [复制链接]

肠道病*71型感染所致危重症手足口病诊治中的一些思考

陆国平朱启镕

志谢：感谢中国台湾迟景上教授对部分观点提出的宝贵意见

肠道病*71型(EV71)感染所致的儿童手足口病(handfootmouthdisease，HFMD)和疱疹性咽峡炎(herpangina)已经成为疾病预防控制系统和儿科医师，尤其是儿童重症医学专科医师都需要面对的重要问题，该病每年4至7月间在全国各地发生，并造成多例婴幼儿死亡。EV71感染后神经系统并发症比例特别高，脑干脑炎与脑疝致交感神经相对亢奋，导致神经源性肺水肿(neurogenicpulmonaryedema，NPE)、循环功能衰竭。我国卫生部已经发布了相关指南或共识，但无论机制还是治疗方案仍然存在诸多争议。

本文主要讲述以下几方面的问题

一、重症HFMD致病机制的思考

二、重症与危重症HFMD（EV71感染）分期

三、重症和危重症HFMD治疗的思考

1.液体疗法

2.血管活性药物

3.颅内高压的处理

4.机械通气

5.“心肺衰竭期”救治

6.静脉丙种球蛋白和激素使用

7.其他问题

8.护理

本文摘自：《中华儿科杂志第50卷第4期》

一、重症HFMD致病机制的思考

动物实验和颅脑损伤临床病例的研究已经证实重症HFMD时有NPE伴随发生，并与交感神经强烈兴奋有关。机体大量儿茶酚胺释放，血管收缩，后负荷阻力增加，大量血液向心分布，通过“冲击理论”和“渗透理论”，促使NPE的发生，并最终导致“心肺功能衰竭”，后者是急性死亡的主要原因。如何阻断向“心肺功能衰竭”的发展是降低HFMD病死率的关键。

但是，在临床诊治工作中，心血管系统的变化由于高血压、高心率的存在而被忽视。“心肺功能衰竭”的提出也只是临床判断。颅脑损伤、颅内出血的临床病例和颅脑损伤动物建立的NPE模型，以及EV71感染导致的NPE病例研究均发现，NPE发生时机体出现了呼吸功能衰竭，但是通过正确的机械通气技术，机体均可以实现血氧和二氧化碳的有效交换，纠正呼吸衰竭，满足机体代谢需要，说明危重症EV71感染发生“心肺衰竭”可能不是由于缺氧和二氧化碳潴留导致。从临床危重症病例救治工作中可以发现，除来院时已经出现肺出血而急性呼吸衰竭的病例外，住院救治过程中的重症患儿发生“心肺功能衰竭”时首先表现为心率和血压的反复下降，继而出现心跳停止，并不是首先出现低氧血症，而且此时肾上腺素等治疗多数并无疗效。这就提出一个问题，“心肺功能衰竭”的关键问题是否为心血管系统功能失代偿，而非NPE?

复习颅内外伤、蛛网膜下腔出血等文献和采用脑干损伤的动物模型，证实心血管功能损害的存在，并提出了“神经源性心脏损害”和“脑一心综合征”的概念。Byer等年即提出了脑一心综合征的概念，即由于各种颅内原因所导致的颅内压增高影响丘脑下部和脑干的交感神经中枢，引起继发性心肌缺血、心律失常和心功能不全。国内陆华等通过犬颅脑损伤动物模型研究发现，30min-24h内心血管功能指标发生了变化：重型脑损伤后存在不同程度的心功能损害，且心功能受损程度与NPE程度密切相关；急性左心功能损害与NPE存在相关性，认为心脏后负荷剧增是导致急性心功能受损的主要原因，提出存在后负荷性心力衰竭。中国台湾Huang等和Fu等对EV71感染后“心脏功能”做了大量的临床研究，认为EV71感染所致NPE病例确实存在明显的心搏指数和射血分数明显下降，指出了“急性暴发性休克综合征”是病理生理关键问题；刘晓等的心脏超声研究结果得到了相同的结论；王红英等通过斑点追踪技术研究左心功能发现存在明显局部及整体收缩功能减低。不过，心脏超声在后负荷增加的状态下对心脏指数的下降并不能真实反映左心功能，因为后负荷增加的心脏搏出指数计算由于收缩末期左室容量的增加而减小，需要采用漂浮导管、热稀释脉搏轮廓技术(PICCO)等进行有创研究。综合上述观点，可能提出的假说是：随着中枢神经系统的损伤和交感神经系统的亢进，心血管系统的功能变化是危重症病理生理机制中的关键问题，NPE可能是左心功能衰竭及“冲击理论”的共同伴发结果，“心肺功能衰竭”实际上是“难治性心源性休克”或“难治性心力衰竭”，收缩功能和舒张功能均可能异常。

从交感神经亢进的理论进行推论，血浆儿茶酚胺的明显升高，通过外周血管a受体、心脏β1受体等激动心血管系统，或迷走神经相对受抑制，机体表现为心率增快、外周血管收缩与心脏泵血增加而血压升高、肢体循环关闭，与重症EV71感染病例相符；过高的心率可缩短舒张期而减少心脏供血，外周血管收缩而加重左心负荷，肺血管收缩而产生肺动脉高压，均可导致心脏功能受损。但是，脑损伤病例、EV71感染的危重症病例、动物实验的心肌酶谱研究、病理学报告和心电图等，均未能证实严重的心肌炎症和破坏，难以解释突然发生心率、血压反复下降并难以复苏的现象，甚至使用肾上腺素替代也往往难以逆转。那么，其病理生理机制可能为：(1)强烈的交感神经亢进，导致左右心后负荷持续增加，导致后负荷性心功能不全（左右心，收缩和舒张功能）；(2)心血管系统存在β1、β2、β3受体，β1、β2受体有正性肌力和增快心率作用，β3受体具有负性肌力和降低心率作用，已经发现强烈持久的交感神经亢进，维持心脏功能的主要受体β1受体出现下调，受体亲和力下降或受体后信号通路受损，致使儿茶酚胺不能通过受体发挥作用，β3受体表达增加；从而改变β受体间平衡，通过激活一氧化氮合酶(NOS)途径降低心肌的收缩力，产生负性肌力作用，导致心功能恶化，这时即使补充肾上腺素也无法发挥作用，可以定义为“儿茶酚胺抵抗”；(3)强烈的交感神经持久兴奋，最终神经末梢囊泡中的儿茶酚胺释放可能无法满足机体高应激状态，使心脏功能失去支持而失代偿，表现出心率、血压突然下降，并难以逆转；(4)是否存在儿茶酚胺产生的心脏*性，包括心肌细胞间出血，心肌细胞凋亡及凝固性肌细胞溶解，此时心脏对任何药物的治疗是无效的。临床病例缺乏心肌病变说明心脏主要是发生了功能性改变，脑干脑炎损伤延髓心血管中枢可使其功能失调；炎症因子改变心血管舒缩功能等更可能参与其机制？但上述推测的机制均有待于进一步的研究证实。

关于EV71感染引起的临床过程是否符合“病*性脓*症”的病理生理争论颇多。认同的专家提出了临床病例符合全身炎症反应综合征(SIRS)的4个指标以及存在血浆炎症介质；否认的专家认为血浆炎症介质并不明显增高，而SIRS的4个指标均与儿茶酚胺作用有关；可以推测炎症介质在危重症EV71感染中作用轻微，且尚不能排除炎症介质的产生是否为高儿茶酚胺所致。

二、重症与危重症HFMD（EV71感染）分期

根据HFMD的表现不同，中国台湾将其在临床上分为4期，其中第3期为心血管功能衰竭（自主神经失调），分为3A和3B期，3A期表现为高血压、心动过速、高血糖及肺水肿、肺出血等；3B期表现为循环衰竭，出现低血压。我国卫生部曾经分为重症和普通型病例，重症病例包括第2期和第3期病例，并提出了重症病例的7条可能标准。目前大陆地区有大量的危重症抢救病例，体会到中国台湾分期中的3A期病例大部分能够救治成功，但是出现“心肺功能衰竭”的3B期病例，治疗上非常困难，除了采用体外膜肺技术(ECMO)，至今仍未提出更明确有效的救治措施，死亡难以避免。HFMD感染重症病例临床救治专家共识（版）讨论专家已经意识到了这个问题的严重性，认为只有早期干预，终止进入3B期才可以起到预防“心肺功能衰竭”的作用，故提出了5期的分期方法，尤其是“心肺功能衰竭前期”的单独分组，主要目的是在出现心率加快、血压升高、肢端变冷的“交感神经兴奋”病例的救治关口前移，强化对其发生发展的预警作用，或许是一个新的进步。但是，3期和4期尚存在交叉，目前确实难以量化定义，“心动过速，呼吸急促，口唇紫绀，咳粉红色泡沫痰或血性液体”只能反映NPE，这一阶段可能只是NPE，与心功能衰竭并无明确关系；“心肺功能衰竭”的直接证据是“心率、血压的下降”，但采用“反复心率、血压下降或存在心动过缓，低血压”，这一阶段可能有心血管功能衰竭和心源性肺水肿，作为标准显然已经太晚，采用何种警戒指标来强调“难治性心源性休克”的危害以积极早期干预，尚需要更多的讨论。

三、重症和危重症HFMD治疗的思考

1．液体疗法：液体疗法是一个被忽视和争论最多的问题。被忽视是因为临床医生和护士不注意补液的量和速度。首先NPE和脑水肿需要限液，但由于临床的习惯，医生处方液体后，护士间断输液，造成短期内液体进入量过多，版共识已经要求均匀输液，2.5-3.3ml/(kg．h)，非常重要。其次，对于普通型、2期病例，医院、医院、转运过程中习惯性的给予大量液体快速、间断输注，有可能使脑水肿和肺水肿加剧，这一点可能被严重忽视，导致NPE的发生率增加，作者曾经回顾所在单位年抢救的进入3期的病例，均存在前期大量的液体输注。

争议最多的是关于“心肺功能衰竭”时的液体复苏，由于大部分病例死亡，并缺少血流动力学研究而不能明确，目前确实缺少好的研究和正确的评估可供采用。对于抢救使用的液体，常用0.9%生理盐水[5-10ml/（kg．次）]，但3%氯化钠[3-4ml/（kg．次）]具有升高血钠(-mmol/L)、降低脑水肿作用（但需注意，血钠要控制在-mmol/L，过高也会导致不良后果），补充容量而避免了液体过多的不良后果，在休克复苏中尤其合并颅内高压的救治中值得推荐；在没有高呼气末正压(PEEP)支持和利尿剂使用下，白蛋白的输注有可能加重肺水肿而不利于NPE的预防和治疗

2．血管活性药物：根据目前提出的机制，交感神经亢进，血浆和神经末梢儿茶酚胺堆积，心血管系统表现为外周循环关闭，心脏收缩被动加强，存在高动力高阻力；但是临床超声研究的结果却是低动力高阻力，类似于“梗阻性休克”。所以，除非出现休克（休克常是终末期表现），多巴胺、多巴酚丁胺和肾上腺素、去甲肾上腺素等儿茶酚胺在3期的使用可能是不合理的。但何时使用难以明确，显然，心率下降、血压下降时使用显然较晚，是否在心率超过极限心率（往往血压很高）时小剂量使用？仍需要对其发生心力衰竭的机制进行研究才可能有所明确。推荐选择的有：(1)磷酸二酯酶抑制剂米力侬，因其非儿茶酚胺类药物，并具有血管扩张作用，符合后负荷性心功能衰竭的治疗；负荷量50-75ug/kg，维持量0.25-0.75ug/(kg．min)；开始应用时间应在3期，即合并交感神经亢进时期，此时并不需要负荷剂量；一般使用不超过72h。(2)新药左西孟坦是钙增敏剂，增加心肌收缩力的同时扩张外周血管和冠状动脉，特别是其强烈扩张外周静脉作用而减轻心脏前后负荷，迅速改善急性心力衰竭患者症状，不增加恶性心律失常的发生率，负荷剂量12–24ug/kg静注10min，0.1ug/(kg．min)维持，可调整至0.2-0.5ug/(kg．min)，使用6-24h，该药能与多巴胺、米力侬等合用；但是儿童使用缺少证据。(3)发生“心源性休克”时可考虑多巴胺[5-15ug／(kg．min)]、多巴酚丁胺l2-20ug／(kg．min)]、肾上腺素[0.05-2ug/(kg．min)]、去甲肾上腺素[0.05-2ug／(kg.min)]。

血管扩张剂的使用可减轻后负荷，有利于左心功能的改善；(1)a受体阻滞剂：酚妥拉明2-5ug/(kg．min)可能有效，理论上应在3期使用，2期和4期均不适合。(2)硝普钠：邹映雪等采用硝普钠救治危重症（4期），认为有较好的疗效，可扩张阻力血管和容量血管，挽救患儿于“低血压”，其特点是采用硝普钠试验（方法：硝普钠50mg用5ml5%葡萄糖注射液溶解，再稀释于ml5%葡萄糖注射液中；取5ml溶液，缓慢静脉推注，同时密切观察面色改变；面色转红即停止静脉推注，面色在数分钟内转红视为阳性）来评估是否适合使用硝普钠，认为在“休克”发生初期并对硝普钠试验阳性的病例有良好疗效，剂量0.5-5ug/(kg·min)，由小剂量开始；值得尝试，但需要更多病例积累。(3)多篇报道使用阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱治疗NPE有效，可以使用，山莨菪碱剂量每次可用至0.5-1mg/kg，可30min至lh-次静脉推注，东莨菪碱0.07-0.1mg/（kg．次）；不过由于强烈交感神经兴奋，很少见到阿托品化，反而需要注意莨菪碱中*（高热、心率增快、眼压增高等）。(4)β受体阻断剂心得安可诱发肺水肿，第2类β受体阻断剂明显抑制β1受体而抑制心血管功能，不应推荐；第3代卡维洛尔不仅能降低周围血管阻力，扩张冠状动脉和肾血管，而且还能降低肺楔嵌压、体循环血管阻力、肺血管阻力以及左室收缩和舒张末期容积，增加心脏指数，不影响左室射血分数和心输出量，可尝试应用；但Shaddy等在年的一个多中心研究并未发现其对儿童心力衰竭[0.2或0.4mg/（kg．次）]有利。由于植物神经功能紊乱和神经源性心脏损害，慎用利多卡因、心律平，心律失常时选用胺碘酮等治疗。

由于交感神经强烈兴奋，采用中心静脉压(CVP)并不能反映血流动力学实际情况，建议采用PICCO，但PICCO实际上以CVP为基准，需要反复校准；NICOM监测是一种新技术，基于电生理改变，值得研究。

3．颅内高压的处理：病理报告EV71感染存在严重脑细胞肿胀，可采用积极的降颅压处理；但是颅内高压是否存在或明显并无一致的意见。目前对于重症（第2期）病例可采用每4-6小时一次的脱水治疗，而对于危重症（第3期）病例采用每2-4小时一次的脱水疗法。对于入院时已经气促的患儿，建议首先使用速尿l-2mg/（kg．次）治疗，以利尿减轻肺部水肿，而先用甘露醇[2-2.5ml/（kg．次）]有可能加重NPE；甘油果糖[2-2.5ml/（kg.次）]可联合甘露醇脱水治疗。3%氯化钠液[3-4ml/（kg．次）]在颅内高压救治中得到推荐，值得在本病中使用；白蛋白联合速尿也可使用。对于严重颅高压和可能发生脑疝的病例，应采用机械通气使血C02降至30-35mmHg(lmmHg=0.kPa)，将快速有效降低颅压，改善脑疝。同时应注意确保经皮血氧饱和度(SP02)93%，平均动脉压(MBP)一定保持在70mmHg以上，以免脑细胞缺氧和脑灌注压不足。

4．机械通气：气管插管和机械通气的建议3年来并无太大改变，与版共识基本一致。主要包括尽早插管、采用高PEEP和参照采用保护性通气策略。有专家曾经提出部分气促病例可以严密监护观察，或加用速尿可避免机械通气，我们认为除了有经验的儿童监护中心，不宜向基层推广该方法，因为NPE进展十分迅速，一旦患儿出现呼吸急促、困难或胸片异常，可能很快出现肺出血，延迟插管可能导致病死率增加。建议早期插管的指征仍应包括呼吸频率增快和间质肺水肿；由于需要高PEEP治疗，应选择高容低压套囊插管和密闭式吸痰。插管后避免频繁吸引，使用高PEEP很快可使肺出血停止；对于高PEEP水平，我们的体会是在间质性肺水肿时可选择6-10cmH20(1cmH2O=0.kPa)，肺水肿累及1/2肺野选择10-14cmH20，肺水肿累及1/2肺野选择14-16cmH20，几乎全部肺野肺水肿时选择16-20cmH2O。在严重NPE时采用高PEEP是否会造成心血管系统的不良影响，尚未研究。治疗有效后PEEP下调不要太快太早，存活病例一般在胸部X线片好转后6-12h逐步降低参数。

5．“心肺衰竭期”救治：患儿一旦进入“心肺衰竭”、“难治性休克”期，治疗非常棘手，此时心率、血压持续下降，实际上是“难治性心源性休克”。可以采用的方法有：(1)液体复苏，目前对于此期液体复苏争论很多，没有形成一致的意见，缺少基础和临床的相关研究。版共识建议采用心力衰竭的复苏方法为：0.9%生理盐水10-20ml/（kg．次），或更小剂量5-10ml/（kg．次）；采用3%氯化钠可能更有效，并降低了可能的液体过负荷。(2)采用多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素、去甲肾上腺素或左西孟坦静脉维持。休克后期可能不应使用硝普钠、酚妥拉明，但鉴于后负荷性休克的机制，初期小剂量可能仍然有效，邹映雪等报道采用硝普钠试验，数分钟内面色转红者（阳性）可以使用，尚需更多病例研究；而血管加压素不是适合药物，因为此时是后负荷性心功能衰竭。(3)ECMO:大陆缺少相关报道；中国台湾Jan等采用ECMO挽救了大量病例，13例中10例存活。中国台湾使用ECMO的指征是：①射血分数低于40%，②左心的收缩进行性降低（连续盗测），③心脏衰竭对药物使用无效时。对于左心射血分数低于10%或15%时或接受CPR30min以上者是否需要尚不清楚。

6．静脉丙种球蛋白和激素使用：目前的版共识中对于中枢神经系统损伤（第2期）和NPE（第3期）病例，建议使用小剂量激素治疗，甲基泼尼松龙1-2mg/(kg．d)，氢化可的松3-5mg/(kg．d)，地塞米松0.2-0.5mg/(kg．d)，但仍然缺少循证医学和实验研究的依据；鉴于脑干脑炎和免疫机制参与的存在，是否需要使用值得讨论；中国台湾已经不再使用激素治疗。

多数文献认为静脉丙种球蛋白对中和肠道病*并避免进一步扩散有一定疗效，但静脉注射免疫球蛋白的效果未确定，缺少随机和盲法研究的支持，2、3期使用可能有帮助，1.0g/(kg．d)（连续应用2d）。3、4期主要由于交感神经兴奋，使用静脉丙种球蛋白并无实际意义。中国台湾医生认为对危重症可能有效。

7．其他问题：由于交感神经兴奋致外周循环关闭（散热障碍）以及中枢性发热，可加重脑损伤。应尽可能降体温至37.5℃以下，包括温水（不用冷水）擦浴、冰盐水灌肠等措施降温，使用降温毯往往能取得较好的疗效，但亚低温是否有效尚不明硝；也可使用退热药布洛芬等（每6小时一次），极端高热可以用氯丙嗪治疗，氯丙嗪是多巴胺阻滞剂，能迅速降低体温；酒精擦浴不宜应用。

抗病*可以采用病*唑、干扰素，但能否对危重症有疗效存疑。抗生素一般不需要使用。

应激性高血糖如血糖15.0mmol/L应使用胰岛素静脉输注，为避免发生低血糖，减慢胰岛素速度0.01-0.05U/(kg．h)，持续高血糖者预后不良。

使用镇静镇痛、麻醉技术包括咪唑安定、芬太尼、丙泊酚是一种常规技术，但是要注意的是不宜应用较大剂量，因为有心血管抑制作用。

连续血液净化技术(CRRT)：CRRT可以清除炎症介质，改善循环和呼吸功能，清除肺部水肿，已经有一些临床医生开展了CRRT的治疗，疗效尚未评定。虽然EV71感染是否存在炎症介质（病*性脓*症）存在广泛争议，不过，其中的高热、心动过速、白细胞升高和呼吸急促都与交感神经兴奋有关，似乎不是炎症介质的作用，即便炎症介质参与，但似乎也不起主要作用。但是，CRRT可能通过清除过多的小分子儿茶酚胺而发挥治疗作用，或许是一个选择。

8．护理：HFMD的护理在临床上被重视的程度不够，由于病情变化迅速，密切的观察和护理配合十分重要。液体的维护管理、体温的处理、心率血压变化的监护都非常重要。危重病例存在严重脑水肿，应放置导尿管以避免尿潴留；护理操作应轻柔，避免按压膀胱、腹部而致脑压波动。吸痰无太大必要且可引起脑压大幅波动，应尽量避免。由于颅内高压和正压通气，应抬高体位30°，减少反流，并应放置胃管。我国儿科医生经过3年的临床工作经验积累，已经对EV71感染有了较多认识，但是，目前治疗的疗效仍不令人满意。对临床分期、“难治性心源性休克”病例救治缺少明确的方案。目前关键是缺少对于临床救治的切实有效的相应研究，缺少对病理生理学的全面理解，无法提炼符合“科学实际”的诊治方案，仍然依靠循证医学证据级别较低的“专家意见”，值得思考。