白斑病医院 http://wapyyk.39.net/bj/zhuanke/89ac7.html何 青
医院
临床上将经充分治疗仍有慢性心绞痛型胸痛,持续3个月以上并伴有可逆性缺血的称为难治性心绞(RefractoryanginaRA)。根据欧洲心脏病学会难治性心绞痛治疗的联合研究小组报道，稳定型冠心病患者中RA患病率为5％至10％，美国每年预计有50,至,的新发病例，欧洲约30,至50,例，中国的流行病学数据尚缺乏。RA患者的死亡率在不同研究其差异很大，为1％到22％。
心绞痛的病理生理机制主要和心肌供、需氧不平衡相关。缺血可致多种介质如P物质，腺苷，组胺，缓激肽和乳酸等增加，这些物质刺激心肌的痛觉纤维，产生冲动传道至中枢神经系统，表现为局部缺血性疼痛。痛觉末梢位于有髓神经纤维（A）和无髓神经纤维（C）纤维中，构成心脏内脏感觉神经，并通过背根神经节及孤束核到达丘脑后部。有研究显示，心绞痛发作时正电子发射计算机断层显像（PET）可见丘脑后部部分皮质被激活。RA的非药物治疗一直是人们的
CSR通过微创方法置入漏斗型支架于冠状静脉窦，经球囊扩张将支架固定，支架两端内径较静脉窦内径大10%-20%（见图一），造成冠状静脉窦局限性狭窄。CSR置入后4-6周，新生内皮通过空隙覆盖金属网，在缩窄装置中间形成压力梯度。一般来说，心室壁外2/3心肌血流灌注来源于心外膜冠状动脉，而内1/3可直接由心室腔内血液供给。CSR的作用机制是通过增加静脉窦压力，扩张心肌毛细血管及小动脉，使心室壁的血流灌注重新分布，直接由心腔内供应心室壁血液的比例增加，从而缓解冠脉供血不足造成的心绞痛症状。Banai等早在年就报道了CSR的非随机、开放、前瞻性研究，6个月的随访显示患者治疗前后平均心绞痛CCS分级明显改善（3.07v.s.1.64，P＜0.1）。年Giannini等报道一项CSR治疗RA患者的前瞻性、非盲研究，共纳入例患者，随访14个月，心绞痛明显改善，平均CCS分级3.05±0.53v.s1.63±0.98，P＜0.；抗缺血药物的使用量也显著减少（P=0.）。但有报道CSR治疗中有15-30%为无反应者。另有个案报道，CSR植入时出现冠状静脉窦穿孔及支架移位等并发症，临床实践中需予以注意。三、4.3心脏体外震波治疗（cardiacshockwavetherapy，CSWT）
CSWT为一项无创、安全的治疗方法，它通过超声定位、心电门控触发，对所确定的心肌缺血靶区域释放脉冲式声能量（震波）。CWST的作用机制是通过低能量脉冲诱导空穴效应，对心肌和血管内皮细胞施加机械剪切力，使一氧化氮合成、VEGF及其受体fms样酪氨酸-1（Flt-1）表达增加，促进内皮细胞分化，使缺血区域的新生毛细血管生成增加，改善微循环。年Burneikaite等汇总并分析全球39项共例经CSWT的冠心病患者资料，结果提示震波治疗可改善心肌灌注，缓解临床症状，提高运动耐力，认为对于终末期冠心病人，这是一项有前途的非创伤性治疗选择。年Conrado等报道15例RA患者的研究，震波治疗后半年的随访显示，与基线相比患者心肌血流储备显著升高（1.74±0.29v.s.1.33±0.22，P＜0.），缺血负荷总分显著降低（1.68±1.19v.s.2.10±0.87，P=0.24）。YokuKikuchi等的多中心研究共纳入50名RA患者，随访3月，结果显示治疗前后的硝酸甘油使用量，CCS评分，6分钟步行试验等指标均有显著改善。医院的一项前瞻性研究，纳入经严格药物治疗3月后仍有心绞痛，并有明确缺血者的15例患者，结果提示经震波治疗3月后，随访患者CCS分级、NYHA分级、6分钟步行试验及硝酸甘油用量等均有明显改善；心肌核素提示患者负荷状态下心肌灌注及缺血面积较治疗前均有明显好转。同时，该研究还
增强型体外反搏仪为一种无创性辅助循环装置。该装置将气囊包裹肢体，经心电图R波的同步触发，于心脏舒张期自肢体远端至近端对气囊进行序贯充气加压，提高心、脑、肾等重要脏器血流灌注（见图2)。由于提高了舒张期冠状动脉灌注压，改善冠状动脉供血，同时因下肢静脉系统受压增加回心血量，提高心排量；在心脏收缩期气囊同部放气，降低了心脏收缩时外周阻力，减轻心肌耗氧。EECP的主要获益来自下肢气囊的机械支持，也有研究发现EECP可增加血液中生长因子及CD34+细胞的水平，刺激侧支循环生成；还可增加患者体内一氧化氮浓度及降低内皮素水平，血管收缩受抑制，改善了血压并减少心绞痛发生。Arora等]进行了一项随机、多中心、前瞻性、双盲对照研究，纳入了7所医院共例心绞痛门诊患者，结果显示与对照组（n=67）相比，治疗组患者（n=72）运动心电图ST段从基线到压低≥1mm时间显著增加（P=0.01），且临床的心绞痛发作频率减少（P＜0.05），但是运动时间、硝酸甘油用量在两组中未见显著差异。EECP在AHA为IIb类推荐，ESC为IIa类推荐。五、干细胞治疗
干细胞治疗是一个新的研究领域，近年来一直是热点话题。干细胞的来源、种类、治疗途径和作用机制等都在探索中。有研究报道CD34+和CD+细胞疗法的可以改善左心室射血分数，心绞痛发作减少和死亡率降低。还有研究显示干细胞的治疗作用可持续2年。早期S.L.Beeres等报道了25例RA患者的研究，年龄64±10岁，CCS分级III-IV级，采取自体骨髓来源的单个核细胞注射，观察心绞痛症状及左室功能是否有改善。结果显示3月随访时平均CCS分级显著改善（2.3±0.6v.s.3.4±0.6，P＜0.01），6个月随访时仍有受益。心肌核素显示左室射血分数也有获益（47.6%±13.5%v.s.54.1%±16.9%，P＜0.01），提示自体骨髓来源的单个核细胞可以改善RA患者的症状并提高左室射血分数。D.W.Lorsodo等报道了一项随机双盲临床研究，显示心肌内注射自体CD34+细胞对RA患者的心绞痛发生频率明显改善。研究还比较了不同剂量的作用，结果显示相较于对照组，低剂量治疗组心绞痛改善明显，而高剂量组与对照组未见显著差异。Povisc等的研究提示自体干细胞治疗能提高患者无痛运动时间。年Khan项荟萃分析共纳入了6项研究，总计名患者，分析显示与传统药物治疗相比，细胞治疗组在CCS分级、活动耐量等指标均有显著改善，而且主要心血管不良事件风险也存在获益。目前，越来越多的研究提示干细胞治疗在难治性心绞痛有较好的治疗前景，期待更多高质量研究数据。
六、激光心肌血运重建术
该治疗方法尝试应用激光技术从心外膜（TMR）或从心内膜(PMR)建立20-40个直径为1mm的透壁通道，恢复缺血心肌的血流灌注、促进血管生成，改善冠心病的预后。年Schofield等的研究分析了10个随机对照临床试验，涉及例患者，结果显示12个月随访时，与对照组相比，治疗组在CCS分级、活动耐量及心肌灌注方面均无明显差异，同时在死亡率、心衰进展及血栓栓塞事件发生上有所增加，对激光再血管化治疗的安全性和有效性有所质疑。年一项荟萃分析纳入了7项研究，总计名患者，其中名随机入治疗组。分析结果显示实验组CCS分级降低了2级的患者占比较对照组显著增加（43.8%v.s.14.8%，OR4.63，95%Cl3.43-6.25），但治疗组的30天死亡率较对照组显著升高（6.8%v.s.0.8%，OR3.76，95%Cl1.63-8.66），研究提示激光在血管治疗存在潜在治疗效果可能的同时，该治疗的风险不容忽视。
总而言之，难治性心绞痛给患者带来沉重的躯体和精神负担，且其发病率可能会进一步上升。本文回顾了难治性心绞痛的部分非药物治疗方法，如脊髓刺激、冠状静脉窦缩窄、体外增强型反搏、心脏体外震波、干细胞治疗等，这些治疗方法为难治性心绞痛患者的治疗带来希望，但仍需更多的研究和探索。
作者：何 青 方创森
单位：医院，国家老年医学中心
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