文献抄读
No.1
原位喷涂可近红外响应的黑磷镇痛水凝胶用于糖尿病溃疡治疗
抄读人：王旭
本文发表于PNAS杂志，提供了一种可加速糖尿病溃疡（Diabeticulcer，DU）愈合的治疗方案。DU是糖尿病的一种慢性并发症，表现为慢性伤口（开放性溃疡），常发生于足部、腿部及其他皮肤褶皱部。由于DU兼具感染、溃疡、剧烈疼痛和对深部组织的破坏，可引起血管损伤和神经病变，使DU成为非创伤性截肢的主要原因。
糖尿病高血糖症状引起微血管内皮细胞损伤、血管舒张功能障碍导致的组织供氧减少；血管功能障碍加剧组织缺血缺氧，形成慢性创伤；开放性溃疡和高血糖环境使伤口更易受感染；加重的伤口感染进一步延缓伤口愈合是DU的主要病因。因此，促进内皮细胞增殖、血管生成和外周血流动，减少细菌感染和炎症，缓解疼痛对于DU的治疗和加速慢性伤口的愈合至关重要。
传统的DU治疗虽可缓解疼痛、预防感染，但对伤口愈合的治疗效果不佳。本文作者应用纤维蛋白原、凝血酶、黑磷（Blackphosphorus，BP）和麻醉药利多卡因盐酸盐制备了一种可原位喷涂、近红外响应并可缓解疼痛的BP凝胶。经工程化设计的BP凝胶可充当临时的人造“皮肤”，暂时将组织与外界隔绝，促进内皮细胞增殖和血管生成。BP凝胶在近红外激光（nm）下产生局部热量，可加速微血管中血液流动，促进利多卡因盐酸盐释放以缓解疼痛，并通过光热治疗消除细菌、减少炎症。
No.2
脂联素受体1/2双重激动剂通过内质网-线粒体轴治疗非酒精性脂肪肝以及肝纤维化
抄读人：王磊
作者合成并发现了一种脂联素激动剂JT，它能有效改善高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝小鼠的胰岛素抵抗，并抑制CCl4诱导的肝纤维化中的肝星状细胞激活。
脂联素为胰岛素敏化剂，其主要生理作用是改善胰岛素抵抗。脂联素包含高度保守的补体因子C1q样球状结构域，它能够结合并激活膜受体AdipoR1和AdipoR2。
机制研究表明，JT可以同时刺激AdipoR1和AdipoR2介导的信号通路以及PI3K-Akt通路。此外，JT处理显著改善了内质网-线粒体轴功能，有助于降低肝脏星状细胞的激活。
这些发现表明，AdipoRs系统是治疗非酒精性脂肪肝和相关纤维化的潜在药物靶标，为开发以AdipoR1和AdipoR2在靶点的肝脂肪变性及肝纤维化治疗剂提供了药理学和生物学基础。
No.3
衰老调节的抗凋亡长链非编码RNA-Sarrah改善急性心梗
抄读人：徐洪琳
长链非编码RNA（Longnon-codingRNAs，lncRNAs）参与心脏（病理）生理过程。衰老是心血管疾病的主要危险因素，心肌细胞凋亡是其根本原因之一。
本文报道了衰老调节的lncRNA-Sarrah（ENSMUST00000140）在心肌细胞中的抗凋亡作用。重要的是，人类工程心脏组织中SARRAH（OXCT1-AS1）的缺失导致收缩力发育受损。SARRAH通过RNA-DNA三螺旋结构直接与SARRAH沉默后下调的基因启动子结合，缺乏SARRAH三螺旋结构域的心肌细胞凋亡增加。SARRAH的直接调控靶点之一是NRF2，SARRAH沉默后NRF2水平的恢复部分逆转了细胞活力的降低。与对照组相比，Sarrah在小鼠心肌梗死后的过表达表现出更好的心肌收缩功能恢复。
总之，本文鉴定了抗凋亡的进化保守的lncRNA-Sarrah作为心肌细胞存活的调节因子，其随着年龄的增长而下调。
No.4
突变型KCNJ3和KCNJ5钾通道作为缓慢性心律失常和房颤的新分子靶点
讲读人：朱孟颖
缓慢性心律失常是一种常见的临床表现。尽管大多数病例都是后天获得的，但对缓慢性心律失常家族的遗传分析已经确定了越来越多的致病基因突变。由于有症状的缓慢性心律失常的唯一且最终治疗方法是外科植入起搏器，因此发现新的治疗分子靶点对于改善预后和生活质量是必要的。
本项研究中作者调查了一个含有7个常染色体显性遗传个体的家庭。窦房结功能障碍、房颤伴慢性室性心律失常反应和房室传导阻滞。
为了确定导致突变的原因，作者进行了基于家族的全外显子测序和全基因组连锁分析。作者以体外病理生理学为基础对突变相关机制进行了研究。并建立一个转基因动物模型来确认慢性心律失常的人类表型，还使用动物模型评估了一种新鉴定的分子靶向化合物在缓慢性心律失常中上调心率的效果。
作者发现一个杂合突变，KCNJ3c.AC，p.N83H，是这个家系遗传学慢性心律失常的一个新发原因。KCNJ3编码K+内流通道Kir3.1，与KCNJ5基因编码的Kir3.4结合形成乙酰胆碱激活的K+通道（IKACh通道），在心房中特异性表达。
此外，对一个包含位自发性房颤患者的队列测序数据进行分析发现KCNJ3和KCNJ5上存在另外5个稀有突变，提示KCNJ3和KCNJ5可能都与心律失常的发生有关。细胞实验表明KCNJ3p.N83H突变通过增加基础电流使IKACh通道发生获得性功能改变。研究人员建立了在心房中特异性表达突变型人KCNJ3的转基因斑马鱼模型，发现选择性阻滞IKACh通道NIP会抑制电流的增加，增强慢性心律失常表型。
IKACh通道与慢性心律失常和房颤的发生相关，IKACh通道的选择性阻滞剂NIP可有效抑制突变型IKACh通道（KCNJ3p.N83H）。因此，IKACh通道或可作为携带IKACh通道功能获得性突变的慢性心律失常患者的药物靶点。
No.5
E3泛素连接酶Parkin通过Ambra1依赖性机制加剧慢性酒精摄入引起的心肌病
抄读人：赵红蕊
本文于年12月发表于BritishJournalofPharmacology杂志，提出Parkin可以通过调控自噬相关基因Ambra1加剧慢性酒精摄入引起的心肌病。
长期饮酒会导致心肌功能障碍及心肌病，有研究表明，酒精性心肌病的病因主要是酒精的*性。乙醇及其代谢产物可以发生脂蛋白修饰、氧化应激及脂*性。与野生型小鼠相比，Parkin-/-小鼠通过慢性酒精摄入导致血液酒精水平明显升高，心脏重量也明显增加。
超声心动图显示，长期饮酒导致Parkin-/-小鼠的缩短分数和射血分数明显减少，左心室收缩末期直径及心室质量体重比也明显增加，表明慢性酒精摄入加剧了Parkin-/-小鼠的心肌肥大和收缩功能障碍。
为了进一步检测慢性酒精摄入对纤维化的影响，Masson染色结果表明与对照组相比，摄入慢性酒精的Parkin-/-小鼠心肌细胞的横截面积和纤维化明显增加，纤维化标记物包括胶原蛋白Ⅰ、平滑肌肌动蛋白α2和基质金属蛋白酶2的蛋白水平和mRNA水平也明显增加。TUNEL染色及免疫印迹检测发现摄入慢性酒精的Parkin-/-小鼠引起明显的心肌细胞凋亡，而在非酒精摄入下无明显影响。
大量研究表明，自噬与心脏疾病密切相关，例如心脏肥大和心力衰竭。且自噬在酒精性脂肪肝中可以抑制ROS的产生调控线粒体的降解和脂肪酸累积。免疫组化染色结果显示，摄入酒精的Parkin-/-小鼠较对照组LC3BⅡ/Ⅰ的比值明显减少，自噬相关基因如ATG5、Beclin1、Ambra1的蛋白水平也明显降低。
由于PARK2基因编码的E3泛素连接酶Parkin在调节线粒体和维持线粒体稳态中具有重要作用，电镜结果显示，摄入慢性酒精的Parkin-/-小鼠细胞结构明显紊乱，肌节变形及线粒体肿胀。乌头酸酶活性评估的线粒体完整性及线粒体圆度指数也明显改变，Parkin的基因敲除加重了酒精引起的线粒体损伤。同时，免疫荧光及免疫印迹结果表明摄入慢性酒精的Parkin-/-小鼠也明显改变了线粒体自噬。
为了探讨Parkin调控酒精性心肌病的作用机制，作者进一步在细胞水平进行实验。GFP-mRFP-LC3腺病*染色及Mitotracker实验表明，沉默Ambra1减轻了Parkin引起的自噬改变及线粒体损伤。免疫荧光与co-IP实验进一步证明了Ambra1与Parkin的结合作用。
本研究首次揭示了Parkin可以通过调控线粒体自噬相关基因Ambra1调节线粒体稳态，进而调控酒精诱导的心脏*性。为临床治疗慢性酒精引起的心肌病提供了新方法和新思路。
翻译
No.1
肌纤维程序性细胞坏死在再生过程中通过释放肌腱蛋白C促进肌肉干细胞增殖
讲读人：林园
程序性细胞坏死是以混交激酶域蛋白（MixedLineageKinaseDomain-Likeprotein，MLKL）磷酸化导致膜完整性丧失和细胞内容物释放为特征的细胞死亡方式。
本研究中，作者发现损伤后的肌纤维细胞会发生依赖于MLKL的程序性细胞坏死。抑制受体相互作用蛋白激酶1（ReceptorInteractingProteinKinases1，RIPK1)或敲除肌纤维中MLKL表达均导致明显的肌肉再生缺陷。
通过将因子释放到肌肉干细胞（Musclestemcell，MuSC）微环境中，坏死性肌纤维促进了肌肉再生。其中，由坏死性肌纤维释放的肌腱蛋白（Tenascin-C，TNC）对MuSC增殖至关重要。程序性细胞坏死严格调控了TNC在肌纤维中的表达，其细胞外释放取决于坏死性膜是否破裂。此外，TNC通过其N端结合EGFL结构域，激活肌肉干细胞表面的表皮生长因子受体（EGFreceptor，EGFR）信号传导途径。
综上，这项研究表明，程序性细胞坏死在促进MuSC增殖进而促进肌肉再生中起关键作用。
No.2
活性氧的临床药理学研究
讲读人：娄涵
几乎每一种人类疾病都被证明与活性氧（Reactiveoxygenspecies，ROS）有关。然而，几乎没有人在临床上通过药物调节患者的ROS水平治疗疾病。这是否说明活性氧与疾病无关呢？答案是否定的。活性氧领域中存在一种常见的误解，ROS常被认为是细胞代谢过程中产生的一种十分有害的代谢副产物，因此，任何将活性氧消除到特定可容许量的手段都是有益的。
其实无论哪种浓度水平下的ROS都能发挥许多重要的信号传导和代谢功能。这可能解释了为什么在临床上使用系统性的非特异性抗氧化剂常常没有疗效，有时甚至有害。
近来药物研发重点转向在已知的致病因素中确定ROS酶的来源并对其选择性调节，同时保持ROS生理信号和代谢功能完整。NADPH氧化酶家族是唯一一种ROS专一性合成酶家族。选择性靶向ROS相关蛋白的手段已经相当先进，一些II/III期临床试验和首批药物已通过注册。
ROS研究领域正逐渐扩大，研究范围已经拓展至其靶酶；该领域也正逐渐成熟和现代化，包括网络药理学在内的大数据手段促进了药物的发现和开发。ROS的药理学特征表明其通过特定的机制而不是症状或者表型定义疾病，在定义内的疾病条件下ROS水平失调。在以机制为基础的精准医学的新时代中，ROS药理学已经由在临床上不受
