白癜风资讯网 http://baidianfeng.39.net/a_zhiliao/130515/4173945.html沙库巴曲缬沙坦钠在基层心血管疾病临床应用的专家共识中国医师协会全科医师分会
心血管疾病是威胁我国居民健康的主要疾病，致死率长期居于中国疾病谱首位。据估计，我国现患心血管疾病人数约3.30亿，其中约有2.45亿为高血压患者、万为心力衰竭（以下简称心衰）患者［1］。随着人口老龄化进展，心血管疾病患病率和死亡率仍处于上升阶段，而疾病的总体控制情况不太理想［2-3］。
沙库巴曲缬沙坦钠（中文商品名：诺欣妥?，英文商品名：Entresto）是血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensinreceptorneprilysininhibitor，ARNI）类药物，具有扩张血管、降低血压、促进尿钠排泄等作用［4］，在治疗心衰和高血压方面疗效确切且安全性良好，已经得到包括中国在内的多个国家指南推荐［5-10］。鉴于沙库巴曲缬沙坦钠在我国上市时间不长，目前基层全科医生对其临床应用经验较少，为加强和指导基层全科医生认识并合理使用沙库巴曲缬沙坦钠，中国医师协会全科医生分会组织14位心血管内科、全科医学领域的专家制定《沙库巴曲缬沙坦钠在基层心血管疾病临床应用的专家共识》（以下简称《专家共识》），以促进全科医生合理用药、进一步提高心血管疾病基层管理效果、改善患者预后。
一、沙库巴曲缬沙坦钠的药理学特点与作用机制
沙库巴曲缬沙坦钠是由沙库巴曲、缬沙坦、钠阳离子和水分子以1∶1∶3∶2.5的摩尔比形成的一种稳定的钠盐晶体复合物，其中沙库巴曲和缬沙坦溶出同步性好，在体内同步发挥药效［11］。
沙库巴曲是脑啡肽酶抑制剂的前体药物，在肝脏经羧酸酯酶分解为脑啡肽酶抑制剂沙库比利拉（LBQ）［12］，从而抑制脑啡肽酶对利钠肽的降解，发挥舒张血管、增加肾小球滤过率、利钠和利尿的作用。缬沙坦通过抑制血管紧张素Ⅱ1型（angiotensintype1，AT1）受体进而对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS）产生抑制作用（图1）。
注：CES-1=羧酸酯酶1，LBQ=沙库比利拉（一种活性的脑啡肽酶抑制剂），AT=血管紧张素，RAAS=肾素-血管紧张素-醛固酮系统，NPs=利钠肽系统，ANP=心房利钠肽，BNP=脑利钠肽，CNP=C型利钠肽
图1 沙库巴曲缬沙坦钠的药理机制
沙库巴曲缬沙坦钠经口服后在体内迅速分解，与血浆蛋白的结合率高（94%~97%），透过血-脑脊液屏障程度有限，可通过肝肾双通道排泄。细胞色素P酶（cytochromeP，CYP）极少介导沙库巴曲和缬沙坦代谢，因此与影响CYP的药物合用时不影响沙库巴曲缬沙坦钠的药动学。生物等效性试验结果显示，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦钠中的缬沙坦具有更高的生物利用度［13］。
二、循证医学证据与相关指南推荐
2.1 循证医学证据
2.1.1 心衰
心衰是一种临床综合征，根据射血分数可分为射血分数降低的心衰（heartfailurewithreducedejectionfraction，HFrEF，LVEF40%）、射血分数保留的心衰（heartfailurewithpreservedejectionfraction，HFpEF，LVEF≥50%）和射血分数中间范围心衰（heartfailurewithmid-rangeEF，HFmrEF，LVEF40%~49%）［5，14］。目前在HFrEF人群中应用沙库巴曲缬沙坦钠的证据较多，PARADIGM-HF研究［15］、PIONEER-HF研究［16］等均证实沙库巴曲缬沙坦钠可降低HFrEF患者的全因死亡率、心血管死亡率和心衰住院率，改善患者的生活质量和血清学指标，同时具有较高的安全性。沙库巴曲缬沙坦钠还可降低心衰合并急性前壁心肌梗死［17］、心律失常［18-19］患者的室性心律失常发生率。慢性心衰患者中近50%为HFpEF［20］，且发生率随年龄增长而逐渐升高，其机制包括左心室充盈压增加、左心室松弛受损、左心房功能受损和血管僵硬度增加等［21］。年公布的PARAGON-HF研究［22］证实了沙库巴曲缬沙坦钠在减少HFpEF患者主要终点事件和肾脏事件中获益，这种获益在女性和左心室射血分数（leftventricularejectfraction，LVEF）较低（≤57%）的患者中更为明显，同时再次证明了沙库巴曲缬沙坦钠良好的安全性和耐受性。
2.1.2 高血压
由于ARNI同时干预RAAS和利钠肽系统，因此具有较强的降压作用，且其降压作用随剂量增加而增强［23］。荟萃分析结果显示，与血管紧张素受体阻滞剂（angiotensinreceptorblocker，ARB）相比，mg沙库巴曲缬沙坦钠可使收缩压和舒张压分别下降4.62mmHg（1mmHg=0.kPa）和2.13mmHg，而mg可分别降低收缩压和舒张压达5.50mmHg和2.51mmHg［24］。使用沙库巴曲缬沙坦钠治疗8周可使难治性高血压患者平均坐位收缩压、平均坐位舒张压和脉压分别降低35.3mmHg、22.1mmHg和13.2mmHg［25］。
与西方人群相比，亚洲地区高血压人群有更高的心血管事件风险，并且表现为盐敏感性、夜间高血压和收缩期高血压，近年来在亚洲人群中开展的临床研究显示，沙库巴曲缬沙坦钠具有较好的降压效果和安全性［26-27］，还可提高高血压合并肥胖［28］以及高血压合并肾功能不全［29］患者外周胰岛素敏感性、增加腹部皮下脂肪组织脂质动员。
2.2 相关指南推荐（详见表1）
表1 国内外相关指南的推荐意见
注：HFrEF=射血分数降低的心力衰竭，ACEI=血管紧张素转换酶抑制剂，ARB=血管紧张素受体拮抗剂，ARNI=血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，ESC=欧洲心脏病学会，ACC=美国心脏病学会，AHA=美国心脏协会，HFSA=美国心力衰竭协会，HRS=美国心律学会
基于临床研究结果，年欧洲心脏病学会（EuropeanSocietyofCardiology，ESC）［5］和年美国心脏病学会/美国心脏协会（AmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociation，ACC/AHA）［6］分别更新了心衰指南，将ARNI作为HFrEF的Ⅰ类推荐，建议对于有症状的、纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级为Ⅱ~Ⅲ级、能耐受血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/ARB的慢性HFrEF患者，将ACEI/ARB替换为ARNI以进一步降低心衰住院率和死亡率。《中国心力衰竭诊断和治疗指南》［14］、《慢性心力衰竭基层诊疗指南（年）》［7］和《基层心血管病综合管理实践指南》［8］均对ARNI在HFrEF患者中的应用进行了明确推荐。
年1月，ACC更新了优化心衰治疗的专家共识［30］，建议HFrEF患者在不使用ACEI/ARB预处理的情况下，可优先使用沙库巴曲缬沙坦钠，并尽早滴定到最大耐受剂量或目标剂量。年2月美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准了沙库巴曲缬沙坦钠扩大适应证的申请，批准该药用于降低成年人慢性心衰患者的心血管死亡和心衰住院风险，其中包括HFpEF患者［31］。
在高血压治疗领域，年国际高血压学会（InternationalSocietyofHypertension，ISH）发布的全球高血压实践指南中指出，ARNI也适用于高血压人群［10］。近期发表的《沙库巴曲缬沙坦钠在高血压患者中临床应用中国专家建议》［9］建议将沙库巴曲缬沙坦钠用于原发性高血压病患者的降压治疗，尤其是老年高血压、盐敏感性高血压、高血压合并心衰、高血压合并左心室肥厚、高血压合并慢性肾脏病（1~3期）和高血压合并肥胖的患者。目前，沙库巴曲缬沙坦钠已经完成中国高血压Ⅲ期临床研究并提交国家药品监督管理局，其于-06-01获批作为原发性高血压病适应证。
三、《专家共识》基层临床应用建议
3.1 适用人群
3.1.1心衰
沙库巴曲缬沙坦钠可用于降低成年人慢性心衰患者的心血管死亡和心衰住院风险，包括：（1）既往使用ACEI/ARB治疗、收缩压95mmHg、NYHA心功能分级Ⅱ~Ⅲ级、仍有症状的心衰患者，可用ARNI替代ACEI/ARB；（2）既往未使用ACEI/ARB、有沙库巴曲缬沙坦钠应用适应证、无禁忌证的HFrEF和HFpEF患者，可优先使用ARNI。
3.1.2高血压
沙库巴曲缬沙坦钠可用于原发性高血压病患者的降压治疗，尤其是老年高血压、盐敏感性高血压、高血压合并心衰、高血压合并左心室肥厚、高血压合并慢性肾脏病（1~3期）和高血压合并肥胖的患者。
3.2 绝对禁忌证
（1）对沙库巴曲或缬沙坦或任何辅料过敏；
（2）血管性水肿病史；
（3）双侧肾动脉重度狭窄；
（4）患有顽固性低钠血症、高钾血症（6mmol/L）；
（5）重度肝功能损害（Child-PughC级）、胆汁性硬化和胆汁淤积；
（6）妊娠期和哺乳期女性。
3.3 相对禁忌证
（1）血肌酐水平显著升高（≥μmol/L）或估算肾小球滤过率（eGFR）30ml·min-1·（1.73m2）-1；
（2）血钾5.4mmol/L；
（3）症状性低血压、收缩压≤95mmHg。
3.4 应用方法
3.4.1药物规格与应用要点
沙库巴曲缬沙坦钠共有三种规格：50mg（含沙库巴曲24mg和缬沙坦26mg）、mg（含沙库巴曲49mg和缬沙坦51mg）和mg（含沙库巴曲97mg和缬沙坦mg），可与食物同服或空腹服用。应用时需从小剂量起始，根据患者血压、肾功能、血钾等情况每2~4周剂量加倍，逐渐滴定至目标剂量。起始治疗和剂量调整后应监测患者血压、肾功能和血钾。
3.4.2起始剂量
3.4.2.1心衰
多数心衰患者可以mg/次、2次/d的剂量作为起始剂量，尤其是既往应用目标剂量ACEI/ARB的患者。既往未服用ACEI/ARB或既往服用低剂量ACEI/ARB、mmHg≤收缩压mmHg、中度肝功能损害（Child-PughB级）、中度肾功能损害〔eGFR30~60ml·min-1·（1.73m2）-1〕、75岁的心衰患者可以50mg/次、2次/d作为起始剂量。严重心衰、收缩压mmHg、衰弱（采用FRAIL量表或Fried衰弱综合征标准≥3条）［35］的患者可以更小剂量起始（25mg/次、2次/d）。
3.4.2.2高血压
常规用量为mg，1次/d，难治性高血压患者根据病情可增至~mg/d。高龄老年人，伴有HFrEF、合并慢性肾脏病（3~4期）的患者可从低剂量50~mg/d开始。如患者耐受，每2~4周将剂量加倍，以达到患者最适宜的剂量，实现血压控制以及耐受的平衡。
3.4.3与ACEI、ARB转换
相关证据表明，脑啡肽酶抑制剂联合ACEI可能增加血管性水肿的潜在风险［36］，因此不建议同时服用沙库巴曲缬沙坦钠与ACEI。如果患者既往应用ACEI，必须先停止ACEI治疗至少36h后才可应用沙库巴曲缬沙坦钠［6］，如停止沙库巴曲缬沙坦钠治疗，必须在沙库巴曲缬沙坦钠末次给药36h之后才能开始应用ACEI。因沙库巴曲缬沙坦钠与ARB均具有拮抗AT1受体的作用，因此不能将两者合用，既往应用ARB类药物的患者可直接换用沙库巴曲缬沙坦钠。
3.5 随访与监测
3.5.1随访频率
建议首次应用ARNI治疗、心衰住院患者出院后2~3个月内以及失代偿期稳定后的过渡阶段每2周随访1次，并根据患者情况进行药物调整和监测，待病情稳定后可改为每1~2个月随访1次［7］。由于沙库巴曲缬沙坦钠引起的不良反应多发生在用药后30d内，因此建议临床医师在开始用药的1个月内或在剂量调整时密切
