转需房颤三大类关键药物治疗 [复制链接]

心房颤动（简称房颤）是临床上最常见的心律失常。房颤发作时，心房率快且不规则，心房失去有效的收缩功能，进而导致心室率紊乱，影响心脏的泵血功能。随着年龄的增长，房颤的发生率也不断升高。房颤的主要临床表现为心悸、眩晕、胸部不适及气短等。

房颤增加缺血脑卒中及体循环动脉栓塞的风险，其年发生率分别为1.92%和0.24%。其缺血性脑卒中的风险是非房颤患者的4~5倍，且将导致近20%的致死率及近60%的致残率。根据中华医学会心电生理和起搏分会发表的《心房颤动：目前的认识和治疗建议》，本文分享房颤的卒中预防、心室率控制和控制节律三大部分中的药物治疗相关内容。

房颤是卒中的独立危险因素，与房颤相关的卒中与无房颤者相比，其病死率、致残率以及住院天数均显著升高。

预防房颤引起的血栓栓塞事件，是房颤治疗策略中的重要环节。在血栓栓塞危险较高的房颤患者中，应用华法林或新型口服抗凝药物(NOAC)抗凝可明显减少血栓栓塞事件，并改善患者的预后。

随机对照研究荟萃分析表明，华法林可使房颤患者发生卒中的相对危险度降低64%，每年发生卒中的绝对危险度降低2.7%，且在卒中一级与二级预防中获益幅度相同。华法林治疗可使全因死亡率降低26%。在有关NOAC的四项大型随机对照研究中，华法林预防房颤患者血栓栓塞的有效性得到进一步验证和肯定。

虽然华法林的抗凝效果确切，但该药也存在一些局限性：首先，不同个体的有效剂量变异幅度较大；其次，有效治疗窗较窄，抗凝作用易受多种食物和药物的影响，在用药过程中需频繁监测凝血功能及INＲ。

华法林抗凝治疗的效益和安全性取决于抗凝治疗的强度和稳定性。临床研究证实抗凝强度为INＲ2.0~3.0时，华法林可有效预防卒中事件，并不明显增加出血的风险。如INＲ＜2.0，出血并发症少，但预防卒中的作用显著减弱；INＲ＞4.0，出血并发症显著增多，而进一步降低卒中事件的作用有限。在应用华法林治疗过程中，应定期监测INＲ并据此调整华法林剂量。华法林抗凝治疗的稳定性常用INＲ在治疗目标范围内的时间百分比（timwithinthraputicrang，TTＲ）表示，一般情况下，应尽量使TTＲ＞65%。INＲ在治疗目标范国内的时间越长，华法林疗效越明显。

华法林始用剂量2.0~3.0mg/d，2~4d起效，多数患者在5~7d达治疗高峰。因此，在开始治疗时应每周监测INＲ1~2次，抗凝强度稳定后(连续3次INＲ均在监测窗内)，每月复查1~2次。

NOAC可特异性阻断凝血瀑布中某一关键环节，在保证抗凝疗效的同时显著降低出血风险，包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯(dabigatran)以及Ⅹa因子抑制剂利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)与艾多沙班(doxaban)。NOAC具有稳定的剂量相关性抗凝作用，受食物和其他药物的影响小，应用过程中勿需常规监测凝血功能，便于患者长期治疗。

ＲE-LY研究提示，口服低剂量达比加群酯(mg，2次/日)预防房颤患者血栓栓塞事件的有效性与华法林相似，并可降低大出血的发生率，明显降低颅内出血的发生率；而大剂量达比加群酯(mg，2次/日)与华法林相比可进一步降低卒中和系统性血栓栓塞事件，大出血的发生率与华法林相近;且大剂量达比加群酯和华法林相比可以减少缺血性脑卒中。

对于高龄(≥75岁)、中等肾功能受损(肌酐清除率30～50ml/min)以及存在其他出血高危险因素者需减少达比加群酯剂量，避免引起严重出血事件。

ＲOCKET-AF研究发现，利伐沙班(20mg，1次/日)在预防非瓣膜病房颤患者血栓栓塞事件方面的疗效不劣于、甚至优于华法林，且具有更好的安全性。

伴有肾功能不良的房颤患者卒中和出血的风险均增加，研究提示在中度肾功能不良的非瓣膜病房颤患者中，低剂量利伐沙班(15mg，1次/日)可获得与华法林相近的预防血栓栓塞事件的疗效，并可明显减少致命性出血的风险。

阿哌沙班是另一种Xa因子抑制剂，AVERＲOES研究表明，对于不适于华法林治疗的房颤患者，应用阿哌沙班(5mg，2次/日)较阿司匹林可更有效地预防卒中与全身血栓栓塞事件，且不增加严重出血的风险。AＲISTOTLE研究发现，与调整剂量的华法林相比，阿哌沙班能够更为有效地降低卒中和体循环栓塞发生率，并降低出血事件的风险和全因死亡率。

ENGAGEAF-TIMI48研究提示，两种剂量的艾多沙班(60mg或30mg，1次/日)预防房颤患者卒中和体循环栓塞的疗效不劣于华法林，但大出血和心血管死亡率均低于华法林。应用卒中、体循环栓塞和心血管死亡率复合终点评估发现，标准剂量艾多沙班(60mg，1次/日)获益风险比优于华法林，而低剂量艾多沙班(30mg，1次/日)与华法林相近。艾多沙班在肌酐清除率为30～50ml/min的患者中应用时，也应选择低剂量。

NOAC的临床应用为房颤患者血栓栓塞并发症的预防提供了安全有效的新选择，但对于中度以上二尖瓣狭窄及机械瓣置换术后的房颤患者只能应用华法林进行抗凝。其他瓣膜疾病患者合并房颤时，应根据CHA2DS2-VASc评分确定是否需要抗凝，选用华法林或NOAC均可。

心室率控制是房颤管理的主要策略，也是房颤治疗的基本目标之一，通常可改善房颤相关症状。

心室率控制的常用药物包括β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙离子拮抗剂（维拉帕米和地尔硫?）、洋地*类及某些抗心律失常药物（例如胺碘酮）。

通过降低交感神经活性，β受体阻滞剂可有效控制房颤患者心室率。临床常用β受体阻滞剂包括美托洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔、普萘洛尔、纳多洛尔、卡维地洛、比索洛尔。

尽管在合并射血分数降低心衰的房颤患者中β受体阻滞剂未显示预后获益，但考虑到室率控制可能改善症状和心脏功能，且目前未发现有害临床证据，β受体阻滞剂可作为所有房颤患者的一线治疗药物。

维拉帕米与地尔硫?均直接作用于房室结，阻滞L型钙离子通道，用于急慢性房颤的心室率控制治疗。静脉使用地尔硫?具有较好的安全性和有效性，维拉帕米用于急性房颤心室率控制也同样有效。若无紧急情况，无需静脉使用钙离子拮抗剂，口服给药同样有效。

维拉帕米和地尔硫?降低静息及活动后快心室率反应，增加患者运动耐量。该类非二氢吡啶类钙拮抗剂具有负性肌力作用，不用于左室收缩功能不全及失代偿性心衰。此外，该类药物不能用于伴预激综合征的房颤患者，因其可能缩短旁路不应期诱发快心室率反应，导致低血压甚至心室颤动。

包括地高辛和西地兰，洋地*类药物是否增加房颤患者死亡率尚无定论，可谨慎地用于房颤的心室率控制。这类药物可直接作用于房室结，也可通过増强迷走神经的张力控制心律失常。阵发性房颤患者，在房颤发作的间隙应停药。洋地*类对于房颤来说，仅作为二线用药，主要是由于洋地*的中*量和治疗量是接近的，在一定程度上限制了该药物的临床应用。

因胺碘酮具有诸多潜在器官*性及药物相互作用，限制了其在心室率控制中的长期应用价值，仅作为其他药物联合治疗控制心室率不佳时的备选药物。

房颤患者心室率控制常见药物及剂量（点击图片放大）

心室率控制和节律控制是改善房颤患者症状的两项主要治疗措施。节律控制是指尝试恢复并且维持窦性心律，即在适当抗凝和心室率控制的基础上进行包括心脏复律、抗心律失常药物治疗和（或）射频消融治疗。恢复和维持窦性心律是房颤治疗中不可或缺的一部分。

抗心律失常药物可用于房颤转复窦性心律。大多数阵发房颤在1～2天内可自行转复，药物可加快转复速度。对于房颤发作持续时间7天内的患者，药物复律有效。超过7天药物复律的有效性下降。

目前用于房颤复律的主要药物是Ⅰc类(氟卡尼、普罗帕酮)和Ⅲ类(胺碘酮、伊布利特、多非利特、维纳卡兰)抗心律失常药物。

对于无器质性心脏病患者，可静脉应用氟卡尼、普罗帕酮、伊布利特、维纳卡兰复律。多非利特也可用于新发房颤的复律治疗。上述药物无效或出现不良作用时，可选择静脉应用胺碘酮。

伴有器质性心脏病的患者应根据基础病的程度选用药物。伴有中等程度器质性心脏病患者可以选择静脉伊布利特、维纳卡兰。维纳卡兰可用于轻度心衰的患者(NYHAⅠ或Ⅱ级)，包括缺血性心脏病患者，但要除外伴有低血压或严重主动脉瓣狭窄的患者。上述方法无效可选用胺碘酮。伴有严重器质性心脏病、心衰患者以及缺血性心脏病患者应选择静脉胺碘酮。在恢复窦性心律方面，胺碘酮和氟卡尼均显示比索他洛尔更有效。

口服或静脉应用对新近发生的房颤有效，作用较快，口服转律时间3h，静脉转律时间1h。副作用包括引起低血压、导致1∶1房室传导加快心室率等，建议用药前≥30min先予β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙拮抗剂以防止出现1∶1房室传导所致的快速心室率。避免用于结构性心脏病，特别是心功能不好的患者。

对新近发生的房颤转复有效，对持续房颤、房扑疗效较差。作用较快，口服后2～6h起效，静脉注射后0．5～2．0h起效，转复率41%～91%。普罗帕酮不良反应相对少见，包括室内传导阻滞、房扑伴快室率、室性心动过速、低血压、转复后心动过缓等，可考虑用药前≥30min先予β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙拮抗剂以防止出现1∶1房室传导所致的快速心室率。对合并器质性心脏病、心衰或严重阻塞性肺病患者应慎用。

当合并器质性心脏病、缺血性心脏病和心衰时，首选胺碘酮复律。胺碘酮能转复窦律和控制房颤心室率，短期应用安全性较好，但起效时间较迟。8～24h的转复率为35%～90%。

起效快，对近期发生的房颤疗效较好，转复率25%～50%，平均转复时间＜30min。转复房扑有效率高于房颤。电复律前应用伊布利特治疗能提高房颤患者经胸电复律的有效性。对病程较长的持续性房颤转复效果差。主要风险为QT间期延长，导致多形性室速/尖端扭转性室速，发生率3%～4%。用药后应持续心电监测≥4h，并准备好心肺复苏设备。伊布利特应避免用于QT间期延长、明显低钾血症、左心室肥厚、LVEF明显降低(＜0.30)者，以免发生促心律失常作用。有文献报导应用伊布利特前静脉注射硫酸镁可降低促心律失常风险。

维纳卡兰是目前处于研究阶段的选择性作用于心房肌的新型Ⅲ类抗心律失常药物。选择性阻滞心房的钠和钾离子通道，抑制心房组织的复极过程，延长心房肌的有效不应期。有静脉和口服两种剂型。临床研究显示房颤转复率48%～62%。静脉给予维纳卡兰与胺碘酮转复新发房颤的比较研究显示，90min的房颤转复率维纳卡兰组明显优于胺碘酮组。可用于伴轻度心衰、冠心病、左室肥厚房颤患者的转复节律。不建议用于30天内急性冠脉综合征、低血压、中重度心衰、严重主动脉瓣狭窄和QT间期延长患者。

对持续1周以上的房颤效果较好，转复时间多在用药30h以内，对房扑转律作用似好于房颤，需根据肾功能、体重和年龄调节剂量。

文献报道Ⅲ类抗心律失常药物尼非卡兰具有转复房扑、房颤作用。

目前已很少使用奎尼丁和普鲁卡因胺转复房颤。丙吡胺和索他洛尔转复房颤的疗效尚不确定。静脉使用短效类β受体阻滞剂对新发房颤的转复有一定疗效，但作用较弱。非二氢吡啶类钙拮抗剂和洋地*类药无转复房颤的作用。

大多数阵发性或持续性房颤患者，恢复窦性心律后房颤复发风险仍然很大，抗心律失常药物可减少房颤复发频率、缩短房颤持续时间。选用抗心律失常药物进行节律控制时，首先应考虑药物的安全性，其次考虑药物的有效性。

对阵发性和持续性房颤，胺碘酮维持窦性心律的疗效优于Ⅰ类抗心律失常药、决奈达隆和索他洛尔。对有明显左心室肥大、心衰、冠心病的患者，胺碘酮作为首选物。由于胺碘酮心外副反应发生率较高，且不良反应较，无上述情况时，将其列为二线用药。或在其他药物无效禁忌时使用。

能有效预防房颤复发，仅用于没有明显缺血性心脏病、明显左心室肥厚或心衰的患者，以免发生危及生命的室性心律失常。增加剂量维持窦性心律的作用更佳，但不良反应也较多。

转复房颤的疗效差，但预防房颤复发的作用与普罗帕酮相当。使用过程中，注意监测血钾、血镁、肾功能。对合并哮喘、心衰、肾功能不良或QT间期延长的患者应避免使用。

对合并心功能减退的患者，多非利特维持窦性心律的作用明显优于安慰剂。用药后扭转性室速的发生率约为0.8%，大多发生在用药前3天之内。因此开始用药阶段患者应住院治疗，并根据肾功能和QT间期延长的情况调整剂量。

决奈达隆可降低阵发性房颤患者首次心血管病住院率和心血管病死亡率，维持窦性心律作用弱于胺碘酮。决奈达隆可增加永久性房颤、近期失代偿性心衰患者的心血管病死亡率及脑卒中和心衰住院的风险。建议:①决奈达隆仅用于阵发性和持续性房颤转复为窦性心律后，当患者心律为房颤时不应使用;②不可用于永久性房颤、心衰和左心室收缩功能障碍的患者;③如果房颤复发，应考虑停药;④如果过去使用胺碘酮或其他抗心律失常药发生过肝、肺损害，不应使用决奈达隆;⑤应用过程中应定期监测肺、肝功能和心律，开始使用数周内更应密切监测肝功能。

随机、双盲、对照、多中心临床试验显示，对于阵发性房颤，参松养心胶囊维持窦性心律的效果与普罗帕酮相当，且具有更好的安全性。此外，小样本临床研究示，稳心颗粒也有助于阵发性房颤的窦性心律维持。

左心室功能不良的患者和高血压伴有左心室肥厚的患者使用ACEI/AＲB可以预防新发房颤。在电复律后，在抗心律失常药物的基础上加用ACEI/AＲB，以减少房颤复发。

β受体阻滞剂维持窦性心律的疗效弱于Ⅰ类或Ⅲ类抗心律失常药，但长期应用其不良反应也明显少于Ⅰ类和Ⅲ类抗心律失常药。可用于预防房颤复发。

摘自《心房颤动:目前的认识和治疗的建议-》

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