研发化合物和药物的*性是引起研发中断或药物退市的主要原因之一。其中药物引起的心律失常和肝脏*性最常见，对这些风险的早期评估对保证研发的成功至关重要。
根据ICHS7B指导原则，十多年来，临床前心脏安全性评价主要是检测研发化合物对hERG离子通道的抑制作用和对动物心电图QT间期的影响。这些检测虽然有效地避免了具有产生TdP风险的药物上市，但由于这些检测过度简化、高度敏感、且缺乏特异性，可能引起假阳性的结果而导致研发中断，从而影响新药研发的进程。
近日，药明康德高级主任、体外生物学部膜生物学及体外*理团队负责人董海恒博士做客药明直播间，对化合物引起心律失常的机理和未来的检测方案（CiPA方案）进行了详细探讨。在下文中，我们将整场直播的要点及精彩内容整理成文字分享给大家。
药明康德高级主任、体外生物学部膜生物学及体外*理团队负责人董海恒博士
什么是扭转型室性心动过速（TorsadesdePointes,TdP）？
TdP是一种严重的室性心律失常。每次发作持续数秒至数十秒而自行终止，但极易复发。临床上表现为反复发作的心源性晕厥。TdP极易转为心室颤动，心室颤动往往是心脏停搏前的短暂征象，心脏已无排血功能，引起猝死。TdP风险因素包括：电解质紊乱（低钾，低镁，低钙血症），心动过缓，心脏损伤，一些遗传性疾病，老年人，女性，肝脏代谢功能障碍等。药物引起的TdP通常是致命性的心律失常，所以必须引起重视，尽量减少它在临床的出现。
表1：至年20个TdP报导最多的药物
表2：因为TdP退市的部分药物
药物是如何引起TdP的？
目前认为药物阻断了hERG离子通道（由hERG基因编码的钾离子通道），抑制了Ikr（快速延迟整流钾电流），导致了心室肌细胞复极延迟，在细胞水平表现为心室肌细胞动作电位时程延长，在心电图的水平表现为QT间期（指QRS波群起点到T波终点的间距，对应着心室肌细胞动作电位的时程）延长。心室肌细胞复极延迟引起早期后去极化（EAD）的产生，诱发TdP。
图1：药物阻断hERG离子通道，抑制了IKr
hERG离子通道是形成Ikr的基础。hERG离子通道属于电压门控离子通道，因为在通道的孔道内的几组芳香族氨基酸很容易和化合物结合，这个离子通道很容易被化合物阻断。其中位于第6跨膜段的酪氨酸-和苯丙氨酸-与与化合物对hERG离子通道的阻断密切相关。
图2：心室肌动作电位时程和心电图QT间期延长引起TdP
EAD（EarlyAfterdepolarization早期后去极化）是在心室肌动作电位时程延长时，由重新打开的L型钙通道或钠通道形成的内向电流（钙电流或晚钠电流）引起，EAD被认为是TdP的直接触发因素。
根据这样一个过程，监管部门发布了两个指导原则，分别是ICHS7B《人用药物延迟心室复极化（QT间期延长）潜在作用的非临床评价指导原则》和ICHE14《非抗心律失常药致QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价指导原则》。
目前对ICHS7B/E14指导原则的评价
目前的ICHS7B/E14指导原则都是聚焦于评估药物引起的心室复极延迟，如hERG离子通道的阻断和心电图QT间期的延长；并没有直接评估主要临床问题的终点，即室性心律失常（即TdP）的风险。
ICHS7B/E14成功之处是这两个指导原则发布后，再无TdP相关的药物退市出现。但是ICHS7B/E14带来的问题是很多化合物阻断hERG离子通道，延长心电图QT间期，但并不引起心律失常。对于这些化合物来说，针对hERG离子通道的筛选可能导致不必要的研发中断；或者一旦上市，这些药物都会被打上标签，药物的使用受到限制。
事实上，药物引起TdP的风险不仅仅是由hERG阻滞引起的，而是依赖于心室动作电位期间的多个内向和外向离子电流的“平衡”。因为离子通道结构的相似性，很多药物阻断hERG通道的同时也阻断其他离子通道，如L型钙通道、钠通道等。L型钙通道和钠通道的再开放是产成EAD的原因，一旦被阻断EAD很难产生，TdP也不会出现。
体外综合性心律失常风险检测（Comprehensiveinvitroproarrhythmiaassay，CiPA）的内容和法规考量
CiPA是由美国心脏安全研究联合会（CSRC）、健康与环境科学研究所（HESI）和食品药品监督管理局（FDA）在年7月联合提出的一种新的TdP风险评价方式。如果CiPA验证成功，对心律失常安全评估的指导原则将会进行相应的更改。
CiPA聚焦于药物引起心律失常的风险，而不是QT间期的延长。CiPA的目的是促进采用一种新的不完全依赖于研究hERG离子通道阻断和QT间期延长的方案来评估TdP的临床风险。
CiPA的内容主要是通过一系列机理性的电生理研究来评估心律失常的风险，包括：体外药物对多个离子通道的作用和电脑模拟心肌动作电位再造；以及在干细胞转化的心肌细胞上进行验证。
目前CiPA的验证工作已经基本完成，所有数据已经送交ICH。ICH已经成立了一个IWG（ImplementationWorkingGroup），并已在年11月完成了ConceptPaper，计划分两个阶段对S7B/E14指导原则生成QA文件。
CiPA选取了28个药物，分为高TdP风险、中TdP风险、低或无TdP风险三组，对CiPA的4个部分分别进行了验证。非临床部分包括：药物对多个离子通道电流作用的体外检测；计算机模型对风险的预测；药物对人干细胞转化的心肌细胞的体外研究。
药明康德生物部化合物早期体外安全筛选平台
目前发生在病人身上的药物副作用大约有75%被归类于“A型”，即有明显的量效关系。这提示着这些副作用与药物的药理学作用相关，应该在研发过程中被预测到。目前的临床前药物的*性多在药物开发阶段在动物上观察发现。但是动物实验只能预测到大约50%的药物*性（JToxicolSci（）38,-）。体外早期安全筛选可以筛查化合物对人的组织细胞的*性的机理，从另一角度揭示化合物的潜在*性。
药明康德生物部已经建立了全方位的化合物早期体外安全筛选平台，包括：
心律失常风险的电生理检测
化合物潜在脱靶风险的检测
化合物*性的早期细胞水平检测
小结
药物引起的扭转性心律失常可危及人的生命。根据目前的ICHS7B指导原则，心律失常由化合物阻断hERG离子通道造成的心室肌复极延迟引起，因此对hERG离子通道的筛选和对心电图QT间期的评估已成为了业界常规。目前的指导原则虽然有效的避免了有心律失常风险的药物上市，但是也因为假阳性对新药研发造成了负面影响。很多hERG阻断剂在临床上并不引起心律失常。
为了解决上述问题，美国FDA等提出了“体外综合性心律失常风险检测”（CiPA）提案，作为今后进行心律失常检测的标准。目前CiPA的验证已经基本完成。ICH计划以QA的方式对相关指导原则进行修正。
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