房颤的机制及药物研究进展（续4）
文献来源：CalvoD,etal.Mechanismsanddrugdevelopmentinatrialfibrillation.PharmacolRev,,70:-
五、房颤治疗的新靶点
1.离子通道，电重构和房颤进程
房颤常以阵发性房颤开始，通常在48小时内自动终止。有些患者会无限期地出现阵发性房颤，但有相当一部分(40%)患者会在10年内进展为持续性房颤。房颤介导的重构包括结构、离子和机械层面的变化，这些变化有利于AF的发生、维持和持续。
电重构表面为心房APD缩短、APD对变化频率的不应性及适应性丧失。这种情况已知会发生在房颤的最初几天里，并会逐步延长房颤发作的持续时间（“房颤”连缀“房颤”）。在动物模型和人体上已经描述了几种离子通道的改变，而这些改变是电重构的基础。然而直到最近，这种变化整合成持续性房颤的顺序和方式还没有被阐明，尤其在人体中。细胞和组织水平的结构重构也会导致心房内传导紊乱，增加房颤的易感性，但其在阵发性房颤向持续性房颤进展过程中的作用仍不清楚。最后，心房机械功能显著改变为收缩力降低和机械-电分离。最近使用临床相关绵羊模型的研究表明，间歇性右心房房性心动过速期间，不仅房颤发作的持续时间如预期增加，左右心房占主导激动主频也在两周内逐渐增加，直到它稳定在一个能与持续性房颤发作相符的时间。此后，主频在12个月的随访期内维持稳定。房颤发作持续时间的增加及伴随的主频增加均与IcaL、INa的下调和IK1上调以及基因表达和离子通道蛋白亚基的相应变化相关。在房颤稳定的过程中，还发生了以细胞肥大、心房扩张和间质纤维化为形式的结构重构。与上述发现相符，其他的研究已经证明了许多转录改变离子通道表达，包括上调KCNJ2KCNJ4(分别编码Kir2.1andKir2.3分子单元,引起IK1通道的改变)以及下调CACNA1C(编码ICaLa-分子单元),CACNAB2(编码aICaLβ-分子单元)和CACNAC1D,CACNAC1D是心房特异性的，它的缺失会导致钙稳态受损以及房颤易感性增加。因此，动物模型中与房颤相关的渐进性重构导致主频增加，也与持续性房颤病人的房颤主频高于阵发性房颤的观察结果一致。持续性房颤会缩短APD和有效不应期，降低波长以及加速和稳定持续的折返，APD缩短的主要决定因素是IcaL的减少和IK1的增加。
2.房颤的重构与上游疗法
高血压、心力衰竭或冠心病等多种病理可促进心房重构，包括电重构和结构重构。在这个背景下，“上游”治疗的目的是作用于心房重构和/或帮助控制房颤负担的因素，更具体的说，上游治疗中最相关的目标之一是控制心房纤维化，这与心律失常的持续性有关。
大多数科学性证据集中在肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的抑制剂，如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）或血管紧张素II受体阻滞剂（ARBs）。血管紧张素受体刺激促进烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2依赖活性氧的形成，产生氧化应激和炎症。此外，血管紧张素II激活细胞内信号级联反应，导致有丝分裂原蛋白激酶的激活，产生心肌细胞肥大、凋亡和成纤维细胞增殖，这些都有利于房颤的持续，而更高浓度的血管紧张素II在房颤患者中增强了这种作用。
除了传统的ACEI和ARBs，盐皮质激素受体阻滞剂（MRBS）也被证明可以有效降低收缩期心力衰竭（HF）中新发AF的发生率，并对减少心脏病患者的死亡率有益。从机械学角度来看，最近的实验结果清楚表明，MRB依普利酮（EPL）在向持续性房颤过渡期间显著减轻结构重构。EPL治疗的动物与服用糖丸的动物相比，心房尺寸明显变小，细胞肥大和纤维化程度也较低。心房大小是临床房颤的重要决定因素。治疗经验和数值数据表明，扩张的心房更有可能启动和维持转子驱动的纤颤活动。EPL也能减轻心肌细胞肥大。慢性压力超负荷或心肌梗死小鼠模型的研究数据显示，MR基因缺失或失活可减轻左心室扩张，心脏肥大，延缓室颤进展，而MR在心肌细胞的过表达会引起心室的重构、室颤进展和前致心律失常作用。一些受ACEIS、ARB和MRB影响的RAAS通路如图3所示。
几项来自临床试验的回顾性研究表明，抑制RAAS对预防房颤特别是心室肥大或心室功能紊乱的患者有益。在其他研究中，Emphasis-HF将例心力衰竭（心室射血分数小于或等于35%）和纽约心脏协会功能分级大于或等于II级的患者随机分为两组，接受EPL或安慰剂治疗，其主要目的是分析随访期间新发房颤的发生率。研究者观察到随机分配给EPL组的新发房颤率显著减少（2.7%VS4.5%）.这些数据得到了最近的荟萃分析的支持，包括14项研究（5项随机临床试验和9项观察研究），名患者中的名患者接受了MRBS（依普利酮或螺内酯），研究表明该组的房颤发生率明显低于未接受该治疗的患者，分别为5%和18.6%。尽管具体的作用机制不是本研究的目标，但如持续性房颤绵羊模型中所证明的那样，盐皮质激素受体阻滞剂对纤维化和心房结构重塑的抑制可能与临床房颤高度相似。
根据上述发现，RACE-3研究的结果于年8月在欧洲心脏病学会大会上发布，这些患者包括轻度至中度心力衰竭1年以下、持续性房颤5年以下以及持续性发作6个月以下，被选择进行电复律。这些患者随机接受心血管危险因素强化治疗和上游治疗或常规治疗。上游治疗包括他汀类，ACEI或ARBs，MRBS和为期11周的心脏康复项目。研究的主要结果是，在一年随访期间（包括7天的HOLTER注册），强化治疗组75%转为窦性心律，而常规治疗组63%的患者转为窦性心率。值得注意的是，两组之间抗心律失常药物的使用和电复律的次数没有差异。该结果进一步提高了基质控制及并存疾病在预防房颤复发的价值。值得注意的是，使用MRB治疗的两组房颤复发率差异最大（强化治疗组85%和常规治疗组4%），强调了MRB在具有明显结构基质的患者中预防房颤的相关作用。
其他研究如GISSI-AF似乎显示了矛盾的数据，因为缬沙坦并没有降低二级预防中的房颤发生率。然而，重要的是要考虑到两组中有一半的患者正在接受ACEI治疗（事实上这并不是一个可能的混杂因素），并且患者具有良好的心室功能。因此，低结构基质和纤维化引起的影响较小。
最近的一项研究表明，持续性房颤患者比阵发性房颤患者心脏血清中Gal-3蛋白水平更高，而Gal-3是一些患者单次消融之后房性心律失常复发的独立预测因子。另外，在没有合并症的绵羊持续性房颤模型中，使用相对低的静脉剂量注射半乳甘露聚糖GM-CT-01对gal-3进行上游治疗，可降低心脏结构和电重构以及房颤负荷。然而，抑制Gal-3并不能长期恢复窦性心律。尽管如此，这项研究为支持上游房颤预防治疗提供了坚实的概念验证。Gal-3通过细胞因子介导信号通路促进基因转录，它可能是预防结构和/或电重构和房颤持续的多个潜在靶点之一。
使用某些疗法如ω-3多不饱和脂肪酸或3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（他汀类）抑制剂获益的证据较少。综上所述，膳食中增加ω-3多不饱和脂肪酸可能在某些情况下起到预防房颤的作用，如具有明显结构基质和存在心房重塑、循环炎症生物标记物水平高以及自身ω-3多不饱和脂肪酸水平低的病人。关于他汀类药物，荟萃分析数据表明他汀类药物可能有助于预防心脏手术术后房颤。
迄今为止，没有一种被描述为“上游”疗法的药物被特别批准为针对房颤的抗心律失常疗法，但它们被广泛应用于心血管疾病中，并且许多目前的适应症（如高血压）包含与房颤相关的大多数病理学特点。
图3肾素-血管紧张素-醛固酮系统的主要影响示意图。ACEIS、ARBs和MRBs可阻断促心房重构及房颤的发生和维持的炎症和促纤途径。ACEI:血管紧张素转换酶；AG-Ⅰ~Ⅲ：血管紧张素Ⅰ~Ⅲ；APA:氨基肽酶A;ARB:血管紧张素Ⅱ-1型受体阻断剂；AT1R：血管紧张素Ⅱ-1型受体；AT2R：血管紧张素Ⅱ-2型受体；ECM：细胞外基质；JNK：c-Jun氨基末端激酶；MMP:基质金属蛋白酶；MR:盐皮质激素受体；MRB:盐皮质激素受体阻断剂；MT1-MMP：膜型-1基质金属蛋白酶；Nox2：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2；P：磷酸化作用；p38MAPK,：p38促分裂素原活化蛋白激酶；PKC：蛋白激酶C;ROS:活性氧；SMAα-平滑肌激动蛋白；TFs：转录因子；TNF-a：肿瘤坏死因子
3.非药理学靶点：房颤中的过度肥胖、肥胖症以及炎症
上游疗法不仅涉及药物，还涉及其他可改变的因素和措施，如控制体重、治疗阻塞性睡眠呼吸暂停、治疗和控制局部或全身炎症，因为这些过程会促进房颤中的结构或功能性基质。因此，肥胖是一个已知的加快房颤进展的危险因素，而体重指数增加，代谢综合征的存在以及腹围直径已被确定为房颤发生的预测因素。目前临床随机试验证据表明，减少体重增加与减少房颤复发、减少症状严重程度及发作次数有关。因此，适度的体力活动和避免过度增重的做法是预防房颤以及第一次发作后复发的一种策略，CARDIO-FIT研究也证明了这一点。
心脏脂肪组织由心外膜脂肪（覆盖心外膜）和心包脂肪组成，位于内脏心包外和心外膜外表面。在正常情况下，心外膜脂肪组织为心肌提供生化、机械和热能保护。然而，在病理条件下，心外膜可局部影响心包，最近的研究表明，除了全身性肥胖外，整个心脏的心包脂肪量，特别是覆盖心房的脂肪量，可能是房颤更重要的危险因素。许多研究，包括弗雷明汉心脏研究，报告了心房周围积聚的脂肪组织数量与房颤的风险和维持之间的关系。此外，心外膜脂肪与房颤严重程度和消融结局相关。然而，房颤与脂肪组织的潜在机制尚未阐明。
除了富含游离脂肪酸（FFA）外，脂肪组织还可以分泌许多可自由扩散到邻近心肌的促炎性细胞因子。例如，人心外膜脂肪组织的分泌体可诱发心房纤维化，这种效应由活化素a介导。房颤患者心外膜脂肪和血浆FFA水平升高，而FFA已被证明具有破坏T管结构，重塑绵羊心房肌细胞膜离子电流的特性，这可能有助于解释它们的致心律失常作用。脂肪和心肌组织之间的相互作用已通过观察性研究证明，快速心房起搏或房颤可诱导一些能够调节脂肪组织积聚的基因的表达。脂肪组织也可以渗入心肌，导致右心室功能紊乱。心房组织的炎症与心律失常性重塑有关，这可能是抗心律失常治疗的靶点。皮质类固醇具有有效的抗炎作用，在动物和临床研究中已被证明对房颤有效，但其潜在的副作用限制其使用，尤其是长期使用。
全文完
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