沙库巴曲/缬沙坦（Sacubitril/Valsartan）是第一种血管紧张素受体和脑啡肽酶抑制剂（ARNI类）。PARADIGM-HF试验分析结果显示，Sacubitril/Valsartan能够进一步降低死亡率和猝死风险。其中的机制是什么？这种药物还有抗心律失常作用？近日，Circulation杂志发表的一篇文章对上述问题进行了探讨。
PARADIGM-HF试验结果回顾与解析
年发表的PARADIGM-HF试验纳入了名射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）患者，比较了Sacubitril/Valsartan和依那普利对全因死亡率和心衰住院率的影响。
Sacubitril/Valsartan组患者心血管死亡或心衰住院的相对风险降低了20％。对死亡病例进行分析，该研究中患者的主要死因是心血管因素，其中心脏性猝死最常见（44.8%），其次是心衰恶化（26.5%）。Sacubitril/Valsartan组猝死和泵衰竭相对风险分别降低了20％和21％，对房颤事件无显著影响。
PARADIGM-HF试验中的绝大多数患者接受了基于指南的最佳药物治疗，93%的患者服用了β受体阻滞剂，55％的患者服用了盐皮质激素受体拮抗剂。这两类药物均能降低全因死亡率和猝死风险。考虑到这一点，那么该研究结果就更具吸引力。猝死发生率降低与植入式心律转复除颤器（ICD）的保护无关，仅有15％的患者植入ICD。
Sacubitril/Valsartan具有抗心律失常作用吗？
Sacubitril/Valsartan能够进一步降低死亡率和猝死风险的机制尚不清楚。ARNI类药物的分子作用机制复杂，涉及多种生物途径，具有脑啡肽酶（NEP）抑制和血管紧张素-II受体阻断的双重作用。脑啡肽酶是一种普遍存在的金属肽酶，具有几种不同的底物。
脑啡肽酶抑制剂可使循环中利钠肽水平升高，产生心脏保护作用，抵消肾素血管紧张素系统和交感神经激活的有害作用，可能逆转或减少左心室重塑（图1）。
图1Sacubitril/Valsartan可能发挥抗心律失常作用的潜在机制：减少心肌细胞死亡，减轻心肌肥大、纤维化和炎症，减少室性心律失常的基质，还可能存在更直接的抗心律失常作用机制（虚线）
Sacubitril/Valsartan可能具有的直接抗心律失常作用（减少室性心律失常事件），会是降低猝死风险的主要原因吗？该药对体表心电图无显著影响，因而不支持直接电生理（即离子通道）机制，但通过减少心肌纤维化和室壁扩张，Sacubitril/Valsartan可能降低室性心律失常的发生率。
心肌纤维化会导致心电不均匀和传导缓慢区域的出现，这是心肌病患者发生室性心律失常的基本机制。心肌牵张与较高的早搏发生率相关，在一定的基质中可能引发致命性心律失常。
通过逆转病理性重塑来恢复左心室功能也可以在一定程度上解释猝死的减少，但目前还没有明确的证据表明Sacubitril/Valsartan比标准治疗更能提高射血分数。ACEI和盐皮质激素受体拮抗剂也通过调节心脏重塑起作用，而β受体阻滞剂具有良好的抗心律失常作用，因此Sacubitril/Valsartan的额外抗心律失常作用可能来自脑啡肽酶的混杂作用。
在动物试验中，通过静脉内注射乙酰丙酸抑制内源性脑啡肽的酶促分解，降低了肾上腺素诱导的大鼠心律失常的发生率。此外，ACEI/脑啡肽酶抑制剂降低了与急性缺血和再灌注相关的室性心律失常的发生率，这种作用是由缓激肽介导的。
一些初步的临床研究也发现，Sacubitril/Valsartan具有抗心律失常作用。deDiego等人的研究显示，与ACEI或ARB类药物相比，Sacubitril/Valsartan可减少室性早搏负担，减少非持续性室性心律失常和适当的ICD电击。需要更多的研究来证实这些发现，并回答其他问题，例如该药对房性心律失常的影响。
重新评估植入ICD预防猝死的获益
目前的指南推荐，射血分数≤35%的心衰患者预防性植入ICD。该建议是基于10多年前的临床试验证据，而最近的研究却发现，除了年轻患者亚组外，未显示出植入ICD的死亡率获益。
可以设想，随着新药在临床中的应用，患者的生存率提高、猝死风险降低，ICD提供的额外生存获益可能会更少。在心衰管理的新时代，我们或许需要重新评估ICD在心衰患者一级预防中的作用。
医脉通摘译自：AxelSarrias,AntoniBayes-Genis.IsSacubitril/Valsartan(Also)anAntiarrhythmicDrug?Circulation.;:-.
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