新型抗肿瘤药物临床应用指导原则
（年版2）
本节内容包含：
皮肤肿瘤用药，骨与软组织肿瘤用药，头颈部肿瘤用药，生殖系统肿瘤用药以及附表1、2。其余内容请看新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（年版1）
皮肤肿瘤用药一、伊马替尼Imatinib制剂与规格：（1）片剂：mg、mg；（2）胶囊：mg适应证：对不能切除和/或转移性KIT突变的恶性黑色素瘤患者。合理用药要点：1.用药前必须经由国家药品监督管理局批准的检测方法确定肿瘤为C-KIT突变阳性，才可使用伊马替尼治疗，免疫组化CD阳性不能替代KIT突变基因检测，伊马替尼不能用于KIT野生型黑色素瘤患者。2.对于KIT突变的晚期黑色素瘤患者的推荐剂量为mg；mg治疗进展后可遵医嘱增量至mg、mg，仍有部分患者获益，但不良反应亦加重。3.用药期间常见的反应包括水肿、乏力、食欲减退、皮疹、粒细胞下降等，服药期间应定期检测血常规、肝肾功能。4.不能吞咽药片的患者，可以将药片分散于不含气体的水中（mg片约用50ml，mg约用ml）。应搅拌混悬液，一旦药片崩解完全应立即服用。5.本品是CYP3A4的底物，同时给予CYP3A4诱导剂后伊马替尼的血浆浓度降低，从而导致疗效减低，应避免伊马替尼与CYP3A4诱导剂同时服用。6.伊马替尼应在进餐时服用，并饮一大杯水。使用胶囊剂型时，对于不能吞咽胶囊的患者（包括儿童），可以将胶囊内药物分散于水或苹果汁中。使用片剂时，可以将药片分散于不含气体的水或苹果汁中(mg片约用50ml，mg约用ml)。应搅拌混悬液，一旦药片崩解完全应立即服用。（2）如果接受伊马替尼治疗过程中出现严重非血液学不良反应（如严重体液潴留），应停药，直到不良反应消失，然后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。（3）对于3岁以上儿童使用伊马替尼的研究，主要来自国外儿童研究数据，中国儿童人群用药安全有效性数据有限。尚无3岁以下儿童用药经验。（4）已有报告显示接受伊马替尼的儿童和青春前期青少年出现发育迟缓。暂不知伊马替尼延长治疗对儿童发育的长期影响。因此，建议对使用伊马替尼的儿童的发育情况进行密切监测。二、维莫非尼Vemurafenib制剂与规格：片剂：mg适应证：经国家药品监督管理局批准的检测方法确定的BRAFV突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤。合理用药要点：1.用药前必须经由国家药品监督管理局批准的检测方法确定肿瘤为BRAFV突变阳性，才可使用维莫非尼治疗，维莫非尼不能用于BRAF野生型黑色素瘤患者。2.用药期间必须注意常见的皮肤反应如皮疹，光敏反应等。3.基线QTc＞ms时不建议开始服用维莫非尼，对于存在无法纠正的电解质异常、长QT综合征或正在服用已知能延长QT间期的药物的患者，不建议接受维莫非尼治疗。4.没有证据表明维莫非尼联合伊匹单抗（Ipilimumab）可以增效，使用维莫非尼时不建议与伊匹单抗联合用药。5.妊娠期妇女禁止使用维莫非尼，除非对于母亲的可能受益超过对胎儿的可能风险。不建议哺乳期妇女使用维莫非尼，必须在权衡哺乳喂养对婴儿的益处以及治疗对母亲的益处之后，做出是否停止母乳喂养或停止维莫非尼治疗的决定。6.使用维莫非尼时不建议与经CYP1A2和CYP3A4代谢、且安全治疗窗较窄的药物联合应用，使用维莫非尼时慎用强效CYP3A4抑制剂。三、达拉非尼Dabrafenib制剂与规格：胶囊：50mg、75mg适应证：1.达拉非尼联合曲美替尼适用于治疗BRAFV突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者。2.达拉非尼联合曲美替尼适用于BRAFV突变阳性的Ⅲ期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。合理用药要点：1.本品联合曲美替尼治疗前须经国家药品监督管理局批准的检测方法进行BRAFV突变检测，确认为BRAFV突变阳性的患者方可接受本品治疗。本品联合曲美替尼不适用于BRAF野生型黑色素瘤患者。2.达拉非尼的推荐剂量为mg每日两次（mg每日总剂量）。本品需联合曲美替尼治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的*性反应。3.达拉非尼应在餐前至少1小时前或餐后至少2小时后服用，给药间隔约12小时。应在每天相同时间服用本品，如果错过一剂达拉非尼，且距下一次服药时间不足6小时，则不应补服。当达拉非尼联合应用曲美替尼时，应在每天相同时间服用曲美替尼每日一次，与在早晨或晚上给药的达拉非尼一起服用。请勿打开、压碎或掰断达拉非尼胶囊。4.在给予达拉非尼联合应用曲美替尼治疗时，常见不良反应包括：发热、寒战、皮疹、头痛、头晕、关节痛、咳嗽等。如果出现治疗相关的*性，则两种治疗应同时进行剂量减少、中断或停止。如果出现与达拉非尼相关的不良反应（葡萄膜炎、非皮肤恶性肿瘤），仅需对达拉非尼治疗进行剂量调整。5.轻度肝功能损伤患者、轻中度肾功能损伤患者首次治疗时无需调整剂量。中重度肝功能损伤患者，重度肾功能损伤患者，应慎用达拉非尼。老年患者（≥65岁）无需调整初始剂量。尚未确定达拉非尼在儿童和青少年（＜18岁）中的安全性和有效性。6.CYP2C8或CYP3A4强效抑制剂或诱导剂的药物可能影响达拉非尼的血药浓度。可能情况下，接受达拉非尼治疗时应考虑替代现有服用药物中对CYP2C8和CYP3A4的抑制剂或诱导剂。四、曲美替尼Trametinib制剂与规格：片剂：0.5mg、2mg适应证：1.达拉非尼联合曲美替尼适用于治疗BRAFV突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者。2.达拉非尼联合曲美替尼适用于BRAFV突变阳性的Ⅲ期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。合理用药要点：1.曲美替尼联合达拉非尼治疗前须经国家药品监督管理局批准的检测方法进行BRAFV突变检测，确认为BRAFV突变阳性得患者方可接受本品治疗。本品联合达拉非尼不适用于BRAF野生型黑色素瘤患者。2.曲美替尼的推荐剂量是2mg每日一次口服，需联合达拉非尼治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的*性反应。3.曲美替尼应在餐前至少1小时前或餐后至少2小时后服用。应在每天相同时间服用曲美替尼。如果错过一剂本品，须最晚在预定的下一次给药之前12小时补上。如果距离下次预定的给药时间短于12小时，则不应该补服。本品联合达拉非尼时，应在每天相同时间服用本品每日一次，与在早晨或晚上给药的达拉非尼一起服用。不应咀嚼或压碎本品。4.在给予达拉非尼联合应用曲美替尼治疗时，常见不良反应包括：发热、寒战、皮疹、头痛、头晕、关节痛、咳嗽等。如果出现治疗相关的*性，则两种治疗应同时进行剂量减少、中断或停止。对于主要与曲美替尼相关的不良反应（视网膜静脉阻塞、视网膜色素上皮脱离、间质性肺病/肺炎和单纯性静脉血栓栓塞），仅需对曲美替尼进行剂量调整。5.轻度肝功能损伤患者、轻中度肾功能损伤患者无需进行剂量调整。中重度肝功能损伤患者、重度肾功能损伤患者，应慎用达拉非尼。老年患者（≥65岁）无需调整初始剂量。尚未确定达拉非尼在儿童和青少年（＜18岁）中的安全性和有效性。6.经水解酶代谢的药物可能影响曲美替尼暴露，药物间相互作用不能排除。曲美替尼应谨慎合用强效P-gp抑制剂。五、帕博利珠单抗Pembrolizumab制剂与规格：注射液：mg（4ml）/瓶适应证：适用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。合理用药要点：1.对于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤患者推荐给药方案为2mg/kg，静脉输注30分钟以上，每3周给药一次，直至出现疾病进展或不可接受的*性。如果患者临床症状稳定，即使有疾病进展的初步证据，但基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药，不建议增加或减少剂量。2.主要不良反应是疲劳、瘙痒、腹泻和皮疹。接受帕博利珠单抗治疗的患者可发生免疫相关性不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关性不良反应可同时发生在多个器官系统，需要对于疑似病例进行充分的评估以确定病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂时停用帕博利珠单抗，并应用糖皮质激素治疗。当免疫相关性不良反应改善至≤1级时，需至少一个月的时间逐步减少糖皮质激素的用量直至停药。倘若发生糖皮质激素无法控制的免疫相关性不良反应时，可以考虑使用其他全身性免疫抑制剂。如果不良反应保持在≤1级，且糖皮质激素剂量已降至≤10mg泼尼松或等效剂量，可在最后一次使用帕博利珠单抗给药后12周内重新开始帕博利珠单抗治疗。对于任何复发性3级免疫相关性不良反应以及任何4级免疫相关性不良反应，应永久停用帕博利珠单抗。3.出现轻中度输液反应的患者在密切监测下可继续接受帕博利珠单抗治疗，可考虑用解热镇痛类抗炎药和抗组胺药预防。对于重度的输液反应，必须停止输液并永久停用帕博利珠单抗。4.孕妇在妊娠期使用可能会对胎儿造成伤害，除非孕妇的临床疾病需要，妊娠期不得用药。建议育龄女性在用药期间采用高效避孕方法，并在最后一次用药后四个月内持续避孕。不能排除本品对新生儿的风险，应权衡哺乳对胎儿的获益以及本品治疗对女性患者的获益来决策。5.尚未确定18岁以下儿童使用本品的安全性和疗效，在老年人群中不需要进行剂量调整。6.轻度肝功能损伤患者无需调整剂量，尚未在中度或重度肝功能不全患者中进行本品的相关研究。7.在使用该药前避免使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂。六、特瑞普利单抗Toripalimab制剂与规格：注射液：mg（6ml）/瓶适应证：适用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。合理用药要点：1.用于治疗晚期黑色素瘤的推荐剂量为3mg/kg，静脉输注每2周一次，直到疾病进展或出现不可耐受的*性。已观察到部分接受本品治疗的患者存在肿瘤非典型反应（例如，治疗最初几个月内肿瘤出现暂时增大或者出现新的小病灶，随后肿瘤缩小），如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使在影像学上有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。2.对于晚期黏膜型黑色素瘤，PD-1单抗单药疗效有限，根据CT13研究，建议采用特瑞普利单抗（3mg/kg，静脉输注每两周一次）联合阿昔替尼（5mg/次，每天两次）的治疗。3.不良反应为贫血、ALT升高、乏力、AST升高、皮疹、发热、血促甲状腺激素升高、白细胞计数降低、咳嗽、瘙痒、甲状腺功能减退症、食欲下降、血糖升高和血胆红素升高。4.对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关性不良反应是可逆的，且可通过中断特瑞普利单抗并使用糖皮质激素支持治疗。对于大部分3～4级及某些特定的2级免疫相关性不良反应需暂停给药，并给予1～2mg/（kg?d）强的松等效剂量及其他治疗，直至改善到≤1级。糖皮质激素需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起免疫相关不良反应的反复。如果不良反应在糖皮质激素治疗后继续恶化或无改善，则应增加糖皮质激素以外的免疫抑制剂治疗。5.对于4级及某些特定的3级免疫相关性不良反应，及任何复发性3级免疫相关性不良反应，末次给药后12周内2～3级免疫相关性不良反应未改善到0～1级（除外内分泌疾病），以及末次给药12周内糖皮质激素未能降至≤10mg/d强的松等效剂量，应永久停药。6.禁忌：（1）禁止用于对特瑞普利单抗注射液活性成份或辅料存在超敏反应的患者。（2）不可与其他药品混合或稀释，药瓶中剩余的药物不可重复使用。（3）不得采用静脉推注或单次快速静脉注射给药。7.因可能干扰本品药效学活性，应避免在开始本品治疗前使用全身性糖皮质激素及其他免疫抑制剂。但是如果为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始本品治疗后使用全身性糖皮质激素及其他免疫抑制剂。骨与软组织肿瘤用药一、依维莫司Everolimus制剂与规格：片剂：2.5mg、5mg、10mg适应证：1.需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症（TSC）相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）成人和儿童患者。2.用于治疗不需立即手术治疗的结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤（TSC-RAML）成人患者。合理用药要点：1.肝功能损伤会使依维莫司暴露量增加，按如下方式进行给药调整：（1）轻度肝功能损伤：推荐剂量为每天7.5mg；如果不能很好地耐受，可将剂量降至每天5mg。（2）中度肝功能损伤：推荐剂量是每天5mg；如果不能很好地耐受，可将剂量降至每天2.5mg。（3）重度肝功能损伤：如果预期的获益高于风险，可以采用每天2.5mg，但不得超过这一剂量。2.用药期间必须注意常见的口腔炎等；应特别注意间质性肺炎的发生，可能会发生肌酐、血糖和血脂异常，注意用药期间复查。3.避免合并使用强效CYP3A4诱导剂，确需合用的，需增加剂量，最大剂量每天20mg。如需使用CYP3A4中度抑制剂或P-糖蛋白抑制剂，减量至每天2.5mg，如果耐受可增加至剂量每天5mg。4.在本品治疗期间应避免接种活疫苗，避免与接种过活疫苗的人密切接触。5．妊娠妇女服用时可能对胎儿产生危害，应充分告知。二、地舒单抗Denosumab制剂与规格：注射液：mg（1.7ml）/瓶适应证：治疗不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤（GCTB），包括成人和骨骼发育成熟（定义为至少一处成熟长骨且体重≥45kg）的青少年患者。合理用药要点：1.地舒单抗治疗mg每4周1次皮下注射（上臂、大腿或腹部），禁止静脉、肌肉和皮内注射，治疗第1个月的第8和第15天需地舒单抗mg皮下补充注射各1次。2.地舒单抗治疗前必须先检测血钙水平，如有低钙血症需要先纠正。对于有易发生低钙血症和矿物质代谢失衡倾向患者（如有甲状旁腺功能减退症史、甲状腺和甲状旁腺手术史、营养不良、小肠切除、严重肾功能损伤者），临床需密切监测其血肌酐及血电解质水平（如磷和镁），并指导此类患者