摘要
背景
最新进展已使我们能够通过心电图成像对心律失常进行无创标测，并通过立体定向放射疗法（SBRT）无创精确地传送消融辐射。我们将这些技术结合，针对室性心动过速实施无导管的、电生理学引导的无创性心脏放射消融术。
方法
我们通过植入型心律转复除颤器（implantablecardioverter-defibrillator，ICD）诱发室性心动过速，再将心动过速期间的解剖学影像和无创性心电图成像相结合，靶向致心律失常性瘢痕区。SBRT的模拟、设计和治疗均采用标准技术。在患者清醒状态采用25Gy剂量的单次治疗。根据ICD记录的室性心动过速发作次数评估疗效。安全性通过连续的心脏和胸部影像进行评估。
结果
从年4～11月，有5例难治性室性心动过速高危患者接受了治疗。平均无创性消融时间为14分钟（范围，11～18分钟）。在治疗前的3个月中，全部患者室性心动过速的发作总数为6,次。在为期6周的消融后“消隐期”（这期间可能发生因消融后的炎症导致的心律失常），共有次室性心动过速发作。6周的消隐期后，在接下来的46个患者月里，共有4次室性心动过速发作，与基线相比减少了99.9%。5例患者发生室性心动过速的次数均有减少。平均左心室射血分数未随治疗而降低。3个月时，邻近的肺部出现符合轻度炎症改变的混浊，且在1年内吸收。
结论
在5例难治性室性心动过速患者中，电生理引导下的无创性心脏放射消融治疗明显降低了室性心动过速的负荷（由Barnes-Jewish医院基金会等资助）。
在临床电生理学中，诸如心脏磁共振成像（MRI）和计算机断层扫描（CT）的无创性心脏成像方法，有助于识别和定位心肌瘢痕，而该瘢痕可能有导致室性心动过速的异常电学基质1,2。多电极体表心电图可产生心脏图像（心电图成像）3，其与标准心脏成像技术相结合，则可以无创方式同时识别心肌瘢痕和造成室性心律失常的致心律失常区3-6。借助该技术的应用，若将成像与同样无创性的消融技术结合，则开发一种完全无创的室性心动过速消融方法在理论上是可能的。
立体定向放射治疗（stereotacticbodyrashy;diationtherapy，SBRT）即为这样一种技术，可将高剂量放射精确传送至体内靶部位，却对邻近正常组织的损害极微7。SBRT最常用于肿瘤治疗，对肿瘤控制率高且*性效应低。探讨SBRT用于心律失常消融术的临床前研究已确定哪种剂量水平可以产生与25～35Gy单次导管射频消融相同的影响。在6个月的随访期间，该疗法引起了延迟性心肌纤维化和电惰性组织，但并无造成邻近组织急性或亚急性损伤的证据8,9。临床病例报告已表明应用SBRT治疗心律失常具有可行性10,11。
在器质性心脏病患者中，虽然目前导管消融是药物治疗无效性室性心律失常的最先进疗法12，但仍对很多患者无疗效13-22。导管消融失败的常见原因包括无法到达致心律失常组织，以及无法经心室肌透壁传递足够的消融能量。此外，室性心动过速的导管消融治疗还和手术并发症及死亡风险较高相关23。SBRT有望攻克这些难题8,9。在本病例系列中，我们将无创性标测（心电图成像）和无创性消融术（SBRT）两者相结合，治疗难治性室性心动过速患者。
方法
治疗计划和研究监管
本文所述的治疗，根据其临床情况应用于患者，关于研究假设无特定检验。治疗方案由第一和末位作者制订。所有作者均参与资料收集、分析以及手稿撰写（有关诸位作者贡献的详情见补充附录，可在NEJM.org本文全文中获取）。本研究未接受工业界支持。
所有患者均收到一份来自治疗电生理学医师（第一作者）和放射肿瘤医师（末位作者）关于治疗风险的详细说明；所有患者均提供了书面知情同意书。机构审查委员会批准使用心电图成像的批文以往已提供。研究开始时，SBRT设备已收到来自美国食品药品监督管理局的（K）上市前批文，但在本研究患者中仍被视为“标示外”临床应用；该信息也已告知参与本研究的患者。
研究患者
我们评估了每位患者的病情，以确定是否采用无创性的室性心动过速心脏放射消融治疗。这些患者有器质性心脏病、放置植入型心脏转复除颤器（ICD）或有限的传统治疗手段对室性心动过速无效的情况。如果患者在前3个月至少发作过3次ICD治疗产生的室性心动过速，则考虑进行无创性放射消融，即使其已接受过至少2种抗心律失常药物和至少1次导管消融术（或有导管消融禁忌证）。我们鼓励根据医疗机构标准对患者进行心脏移植方面的评估，但移植资格并非一个需要考虑的绝对条件。本研究未纳入已放置左心室辅助装置的患者。
流程
图1所示为无创性放射消融手术流程，完整详情见补充附录。治疗前，在诱发患者室性心动过速时进行无创性心电图成像，精确标测室性心动过速环路。患者穿戴有个电极的背心（BioSemi）并接受胸部CT扫描以得到心电图成像。随后被带至电生理学实验室，使用留置ICD接受无创性程序化刺激，诱发室性心动过速。如此可得心电图成像图数据，然后通过ICD实施一个短暂的超速起搏操作，终止室性心动过速。如既往文献所述3-6，创建心电图成像图是为了识别室性心动过速期最早的电激活位点（即“出口位点”）。
图1.电生理引导下无创性心脏放射消融术流程
按照临床惯例，通过MRI、CT、单光子发射CT（SPECT）或综合性方法，无创性显示患者的心室瘢痕。瘢痕形成区由MRI上的箭形以及SPECT上的蓝色区域表示，包括底、下壁和尖。通过留置植入型心律转复除颤器发出的程序性刺激诱发室性心动过速（VT），进行心电图成像（ECGI），从而完成无创性电生理学（EP）标测。色标显示自VT激活开始，心室壁各区域的激活时间范围（等时线），从10毫秒（红色）到毫秒（深蓝色）不等。电生理学医师将整个心室壁的厚度和被共定位的心室瘢痕作为靶位创建消融体积，心室壁包含VT激发的首个10毫秒（“出口位点”）（有关瘢痕成像、EP标测和图像融合创建消融体积的详细说明见补充附录）。靶区在图板中以浅蓝色显示，表示致心律失常瘢痕基质。放射肿瘤医师将该体积转移至呼吸相关的四维CT扫描上，以允许评估心脏和肺的总运动。在本例中，单次递送25Gy的剂量至增强治疗区，旨在治疗区内达到最大剂量，同时避免周围器官暴露于危险之中。靶区在图中以浅蓝色显示，表示治疗计划；红色和*色边界分别表示预计接受2,cGy和2,cGy放射区域的分布；橙色表示肺的轮廓，心脏后的*色边界表示食管。如果所有方案可通过校准幻想模型上的标准内部物理质量保证，则借助真空辅助设备将患者固定，通过配有图像引导和放疗功能的线性加速器行立体定向放射消融术，该加速器采用锥形束CT将放疗光束与靶区对齐。深蓝色的分界表示靶位，包括心脏和肺的总运动。浅蓝色分界表示有额外扩展的靶区，考虑了运动、设置的不确定性以及传导的不确定性。随后通过放疗传送系统开始治疗。LAD表示左前降支。
如果临床还可得到其余的心脏影像，如采用标准技术进行的静息单光子发射CT（single-phoshy;tonemissionCT，SPECT）或增强心脏MRI，这些亦可用于识别解剖学瘢痕区（图1）。结合来自心电图成像的电学信息和源于解剖学瘢痕的信息，可为放射消融创建一个立体靶区，以靶向室性心动过速时的最早10毫秒区（出口位点）和伴随心室瘢痕的整体心肌厚度。
此外，患者在治疗前均接受了设定的CT扫描，其中包括采用真空辅助设备（Bodyshy;FIX，Elekta）将整个身体自胸至腿固定，获取呼吸相关的CT扫描（四维CT），以评估心脏和肺的总体活动。考虑到活动因素、设置和放射传递的不确定性等影响，最终靶区（计划靶区）比上述靶位有所扩展（有关该方法的详情见补充附录）。
本研究处方中给予计划靶区单次放射25Gy的总剂量，旨在达到最大剂量范围的同时，避免该剂量超过对包括食管、胃、肺和脊髓等在内周围器官的计算剂量限制。所有方案在给予患者前均受到检验，并通过基于校准的幻象模型（calibratedphantom）的标准内部物理质量保证（standardinternalphysicsqualityassurance）。
我们采用配有图像引导及放疗功能的线性加速器（TrueBeam，VarianMedicalSystems）实施SBRT，以锥形束CT获取胸部影像，该图像可直接被编入手术规划CT上。这项操作可将心脏和靶区精准对齐，而无须侵入性地放置基准标记物。在治疗过程中，患者被置于为其定制的固定装置中，该装置与锥形束CT使用相匹配，并通过透视法验证。所有患者在治疗过程中均未使用任何其他图像，且未使用镇静或麻醉。
结局评估
治疗后，按照针对接受室性心动过速消融术患者的医疗标准，对患者进行随访。所有ICD被重新编程，并在bpm处设置监测专用区，以评估缓慢室性心动过速。患者被纳入为装置设置的远程监护计划，以快速识别和解读任何ICD监测到的心律失常。患者在前2个月每2周，接下来4个月的每月以及在治疗后的1年到有ICD检查（interrogation）项目的门诊就医。
每次就医时，我们都尝试让患者停用抗心律失常药物，以减轻这些药物已知的短期和长期*性作用。如未发现进一步的室性心律失常，即减少抗心律失常药物的剂量或停药，目标是在6周的就医后停用所有抗心律失常药物。患者在治疗前后一直接受抗心力衰竭药物治疗（包括β受体阻滞剂）。
我们将适当的ICD放电、适当的ICD抗心动过速起搏以及监测区内持续的（＞30秒）、未经治疗的室性心动过速统一记为室性心动过速。实施治疗的电生理学医师裁定所有的ICD问题。患者在基线和治疗后的1、6、12个月时接受超声心动图检查，以评估心脏不良事件。依照胸部SBRT的常规医疗标准，患者在基线和治疗后3和12个月时还接受胸部CT检查，以评估胸部不良事件。
结果
患者
年4～11月，我们对9例患者进行了无创性放射消融评估；这些患者中有5例接受治疗。在4例未接受治疗的患者中，2例患者拒绝参与（1例医院，并在1周后死于室性心动过速并发症，1例选择接受侵入性室性心动过速消融术），1例在治疗前死于进行性心源性休克，1例接受左心室辅助装置植入术，术后伴复发性心动过速风暴。
表1概括了每例患者的人口统计学和临床数据；进一步的临床详情见补充附录。5例接受治疗的患者平均年龄为66岁（范围，60～83岁）。治疗前每例患者在3个月内平均发作室性心动过速1,次（范围，5～4,次）。所有患者在评估时都在服用2种抗心律失常药物。3例患者之前接受过侵入性导管消融术并以失败告终。2例患者有侵入性导管消融禁忌证：1例（2号患者）新近放置了机械人工二尖瓣，并有心外膜室性心动过速的证据，1例（5号患者）被认为过于虚弱而不能进行任何侵入性手术。5例患者均有纽约心脏学会（NewYorkHeartAssociation）Ⅲ或Ⅳ级心力衰竭症状。平均左室射血分数为23%（范围，15%～37%）。
表1.患者的人口统计学和临床特征以及治疗细节*
*NA代表不适用，因为该患者在治疗后3周死亡，NYHA表示纽约心脏学会。
无创性放射消融术流程
每例患者的流程详情见补充附录。所有患者均接受了无创性心电图描记成像，以标测其室性心动过速。4例患者有诱发性室性心动过速（环路平均数量，3；范围，1～6）。诱发室性心动过速发作时均进行心电图成像。1例患者（3号患者）不能诱发室性心动过速，无法获得心电图图像，故采用12导联心电图和先前的侵入性导管标测结果以创建体积靶位。
治疗特征见表1。消融靶体积范围为17～81mL（平均，49mL）。在治疗台上（on-table）的治疗时间为11～18分钟（平均，14分钟）。
室性心动过速负荷
在为期12个月的中位随访期，治疗后室性心动过速负荷明显下降（表1和图2）。总的来说，在治疗前的15个患者月里，共有6,次的室性心动过速发作。在消融后紧接着的6周内（即“消隐期”，这期间可能因消融后的炎症而发生心律失常），有次室性心动过速发作。6周的消隐期过后，在接下来的46个患者月里，则有4次室性心动过速发作，相对于基线水平下降了99.9%。
图2.疗效评估
图A显示在治疗前的连续3个月和治疗后的连续12个月内，5例参与研究的患者中每例室性心动过速（VT）的发作总次数，包括来自植入型心脏转复除颤器（ICD）的适当放电、适当的ICD抗心动过速起搏和持续未治疗的VT。4号和5号患者发作次数明显超过1、2和3号患者；因此，将4号和5号患者的次数除以30，以便在相同的标尺上比较。另外也显示了同期所有5例患者ICD放电（图B）和抗心动过速起搏（图C）的数量。在治疗后6周时，4例存活患者均可停用抗心律失常药，尽管3号患者在治疗后9个月首次发生抗心动过速起搏后，重新开始服用胺碘酮。4号患者在治疗后4周时因室性心动过速未完全终止，又接受了侵入性导管消融术，到12个月时无进一步发作。
图2A显示以每例患者为基础时，室性心动过速的月发作次数。每例患者的室性心动过速负荷均有减少。在12个月时存活的4例患者中，3例未接受任何抗心律失常药物治疗。3号患者在治疗后9个月时首次发作抗心动过速起搏后，重新开始使用胺碘酮。4号患者在治疗后4周时因室性心动过速未完全停止，接受了另外的侵入性导管消融手术，之后未再发作。在ICD放电（治疗前放电总数55vs.治疗后放电总数1）（图2B）和ICD抗心动过速起搏（治疗前发作6,次vs.治疗后发作3次）（图2C）的数量方面，我们均观察到情况的改善。
不良事件
治疗或首次住院期间无并发症。3例患者在治疗后1日主诉疲惫。治疗后早期未发生急性心力衰竭加重。患者在治疗后1～3日出院回家。
在治疗后的任何时候，ICD系统性能、导联阈值或导联阻抗均未出现不良反应。连续超声心动图显示无心包积液。最后一次随访时左室射血分数的平均变化值绝对增加了6个百分点（范围，－2～22）（图3A）。治疗后无肺部症状。3个月时的连续CT所示与邻近肺组织炎症改变一致，该炎症改变为胸部SBRT所特有，且在12个月时基本吸收（图3B）。第12个月时，无胸痛，治疗靶区的心肌和冠状动脉在CT亦未见明显改变。
图3.不良反应评估
图A显示了每例研究患者在治疗后左心室射血分数的连续评估，如在超声心动图评估。平均值增加了6个百分点（范围，－2～22）。图B所示为1号患者在治疗后连续的胸部CT扫描。治疗区域用蓝色表示。3个月时肺实质中可见邻近局部的炎症改变，12个月时已基本吸收。在其他的研究患者中可见类似情况。
随访期间，3例患者在停用胺碘酮后其窦房结的功能恢复。窦性节律心率偶尔超过ICD程序设定的检测截止速率（bpm）。这种情况需要ICD重新编程，以避免不恰当的治疗。
1例患者（5号患者）在治疗后3周发生致命性卒中。这名83岁的妇女有房颤、重度心肌病和卒中的其他危险因素病史。由于其衰弱性出血危险，故未开具口服抗凝剂预防卒中。在治疗后的3周内，其室性心动过速负荷降低82%（从治疗前一个月内抗心动过速起搏发作1,次降至治疗后的次）。左室射血分数从15%增至30%。超声心动图或病理评估期间未见心内血栓。其卒中究竟是与SBRT有关，还是因为之前存在的病情使其处于卒中高危状态，目前尚未可知（该患者的其他情况见以下章节）。
心脏放射生物学效应
我们获得了5号患者的死后心脏病理学评估同意书。致密瘢痕与存活心肌的交界区（瘢痕边缘区）可见突出的扩张血管（图4A）。这种模式被视为急性血管损伤的一种情况，通常可在放射暴露后的前几周观察到。在这种情况下，损伤模式通常伴有内皮细胞肿胀、空泡形成和血管周围组织水肿24。然而，这例患者的血管内皮衬里似乎是正常和无反应性的，也无证据表明急性血管炎或组织水肿（图4B）。我们未观察到急性心肌细胞坏死、出血或急性炎症的证据。远端心肌梗死和急性心脏SBRT对致密瘢痕形成的相对影响不得而知。
图4.尸体解剖时对靶标心肌的组织学评估
图A显示在5号患者死后的心脏样本中，致密纤维化（右上）和存活心肌（左下）交界处有突出的小血管扩张，该患者在治疗后3周发生致命性卒中。未见急性心肌炎症或急性细胞坏死。图B取自过渡区，显示偶有矩形“棚车”细胞核（白色箭形）和肥大心肌细胞，这些情况可见于心力衰竭慢性期。内皮细胞外观正常（黑色箭形），显示其长、薄、无反应型细胞核（两图均采用苏木精-伊红染色）。
讨论
在这个包括了5例难治性室性心动过速患者的病例系列中，我们通过一种无创性方法标记并治疗心脏的致心律失常区域，明显降低了室性心动过速的负荷。患者入选本治疗是因其患终末期疾病，在进一步发作的室性心动过速中存活的可能性较低。本疗法平均治疗时间在15分钟内。大多数患者在治疗后数周即可停用抗心律失常药物，且抗心律失常效果在第1年一直持续存在。
在世界范围内，采用侵入性导管消融治疗室性心动过速日益盛行12。这种手术在无心室瘢痕存在的情况下（特发性室性心动过速）颇为有效。然而，对于心肌病变所致的室性心动过速，术后6个月时的复发率高达50%13-22。在行导管消融术后有复发的患者中，存在伴进展性心力衰竭和无法抑制型室性心动过速的不良预后，其死亡风险是无这种复发患者的4～6倍13,15,17,25。
室性心动过速复发原因如下：共存多条室性心动过速环路、环路延伸至标准导管消融能量不能到达的心肌内部深层、消融后有新的环路形成。更广泛的消融，包括为尽量“同质化”瘢痕而将心内膜和心外膜方法相结合的应用，具有更高的成功率26-28。对于采用标准导管消融无法得到有效治疗的室性心动过速患者，研究者正在开发和测试手术风险较高的侵入性替代疗法，其中包括通过外科手术到达心外膜空间行导管消融、外科手术切除交感神经、经冠脉乙醇注射以及配置可伸展针头的导管消融29。因此，如果一种无创性室性心动过速消融方法能够显示其安全有效性，则势必有望成为一项重要的治疗进展。
由于无创性放射消融的新颖性、潜在危害，且本分析中纳入的患者数量很少，故我们现在不应认为该手术适于临床应用，而有待进一步的研究结果证实。此外，正如在淋巴瘤和乳腺癌治疗中报告的25,30，对于大照射野分次剂量治疗，放射治疗对心脏的迟发性*性效应已有充分描述。大剂量SBRT对先前已受损心脏焦点区域潜在的迟发效应不得而知。在这些患者中，接受放射治疗的心肌体积（17～81mL）较大，故其对心脏特有结构（乳头肌、冠状动脉、传导系统和瓣膜）的影响不禁令人产生隐忧，正如其对心室功能整体影响的风险一样，虽然本研究中4例存活患者在12个月的随访期未见这些影响。血栓栓塞的风险，正如在5号患者中所观察到的，也需要谨慎考虑。我们已经启动了一项前瞻性的1～2期试验（ENCORE-VT）评估SBRT的安全性和有效性（ClinicalTrials.gov注册号为NCT）。
总之，在5例顽固性室性心动过速患者中，应用无创性立体定向心脏放疗作为一种消融技术，治疗后明显降低了室性心动过速的负荷。
SupportedbyagrantfromtheBarnes–JewishHospitalFoundation(toDr.Cuculich),byWashingtonUniversity(theDepartmentofRadiationOncology,toDr.Robinson;andtheCardiovascularDivisionoftheDepartmentofMedicine,toDr.Cuculich),andbyagrant(R01HL,toDr.Rudy)fromtheNationalInstitutesofHealth.
DisclosureformsprovidedbytheauthorsareavailablewiththefulltextofthisarticleatNEJM.org.
作者信息
PhillipS.Cuculich,M.D.,MatthewR.Schill,M.D.,RojanoKashani,Ph.D.,SasaMutic,Ph.D.,AdamLang,M.D.,DanielCooper,M.D.,MitchellFaddis,M.D.,Ph.D.,MaryeGleva,M.D.,AmitNoheria,M.B.,B.S.,TimothyW.Smith,M.D.,D.Phil.,DennisHallahan,M.D.,YoramRudy,Ph.D.,andCliffordG.Robinson,M.D.FromtheDepartmentofInternalMedicine,CardiovascularDivision(P.S.C.,D.C.,M.F.,M.G.,A.N.,T.W.S.),andtheDepartmentsofSurgery(M.R.S.),RadiationOncology(R.K.,S.M.,D.H.,C.G.R.),Pathology(A.L.),andCellBiologyandPhysiology,Medicine,Radiology,andPediatrics(Y.R.),SchoolofMedicine,andtheDepartmentofBiomedicalEngineering,SchoolofEngineeringandAppliedScience(Y.R.),WashingtonUniversityinSt.Louis,St.Louis.AddressreprintrequeststoDr.CuculichatWashingtonUniversitySchoolofMedicine,S.EuclidAve.,CampusBox,St.Louis,MO,oratpcuculic
wustl.edu.译者：邵伟，医院
校对：许清芳，职业翻译
转载自：