前言：本病例为洛哌丁胺滥用所致的顽固性室性心律失常经VA-ECMO支持后治疗成功。美国食品和药物管理局(FDA)在年发出黑匣子警告称洛哌丁胺具有心脏*性，但它仍为非处方药，可经网购大量获得。本文阐述了洛哌丁胺的致命性危害，并提出一种支持模式，药物可经内源性或外源性因素清除。
病例：一位36岁女性因“被发现反应迟钝”入院，监测示心动过缓、血压测不出、体温过低、心脏骤停和低血糖。该患者表现为难治性多形性室性心动过速。为了快速稳定血流动力学遂启动了VA-ECMO。追问病史，患者曾大量服用洛哌丁胺(-mg/d)，测得洛派丁胺及其代谢物N-去甲-洛派丁胺的最高浓度分别为32ng/ml和ng/ml。它们蛋白结合率高，遂采用了分子吸附再循环系统(MARS)清除*素。患者因急性肾功衰竭启用了CRRT支持治疗。该患者最终顺利从ECMO、MARS和CRRT撤机，并于入院第12天康复出院。
讨论：VA-ECMO可稳定血流动力学，并提供足够的灌注，为心脏*性损害的清除赢取时间。MARS可用于清除高蛋白结合*素。当出现类似洛派丁胺所致的致命性心律失常，应考虑VA-ECMO(或转诊至有VA-ECMO能力的中心)。
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洛派丁胺是目前最常用的用于止泻的非处方药(OTC)。该药最初于年获FDA批准，最早在美国被认定为V类处方药，因其滥用可能性较低，年被认定为非处方药，可自行大量网上购买。随后洛派丁胺获得了“穷人的美沙酮”这一称号，在无麻醉药品时，该药可用于缓解戒断相关症状，并可部分替代阿片类药物获得欣快感。年FDA发布黑盒警告指出，洛派丁胺有心脏*性。本文中阐述了VA-ECMO成功救治洛派丁胺诱导的致命性心律失常。
病例
女，36岁，于机场楼梯底部被发现反应迟钝，下机时间具体不详，最后一次发现其正常表现是在8小时以前。患者最初因怀疑“脑外伤”而送至本州的创伤中心，当时得知可能的服药有万拉法辛(一种抗抑郁药)和氢氯噻嗪；入室时，HR30次/分，ECG示QRSms遥测QTcms(图1)，血压测不出，体温33.3?C，RR8次/分，血糖50mg/dL(2.77mmol/L)。予以葡萄糖纠正低血糖，2支阿托品(0.5mg/支)纠正心动过缓，心率一过性提升50%；第1个小时内3次静推碳酸氢钠各50mEq，QRS波形仅一过性变窄。化验示严重转氨酶升高性肝炎，PT延长，但胆红素正常(表1)；最早血钾4.8mmol/L、pH为7.25，但都不能解释QRS宽大畸形。
最早血尿常规*物检测阴性，包括乙醇、水杨酸盐、对乙酰氨基酚、可卡因、阿片类、大麻素、五氯苯酚和三环化合物等。患者因室性心动过速性停搏，予以紧急气管插管，多循环胸外按压；室速初始为单形性，后发展为多形性。全身CT检查未发现创伤证据，但发现有脂肪肝。
患者因QRS波群宽大，间断予以静注碳酸氢钠(50mEq/次)；因不明原因的急性肝损害，经验性予以静注N-乙酰半胱氨酸；同时予以静推6g硫酸镁以维持血镁3.3mg/dL。
但是患者血流动力学仍不稳定，仍有缓慢-快速性心律失常、单形性和多形性室性心动过速及反复心脏骤停；经静脉超速起搏抑制但结局失败。患者经历了2次心脏骤停，因预计心电不稳定，遂置入了股动/静脉鞘管以备行VA-ECMO支持治疗。入院后约6小时，患者再一次出现心脏骤停，遂经右侧股动脉紧急置入19F回输管，经左股静脉置入27F的引流管，行完全性心肺VA-ECMO支持治疗，血流5L/分，MBP即刻达标。
入院第2天，追问病史获知患者曾自我诊断为“炎性肠病”，2-3周来患者为止泻自服非处方药“洛派丁胺”(图2)-0mg/d，家属诉患者既往有阿片类药物滥用史。入院前几周，反复嗜睡和“晕厥”交替出现。随后家属从其家中带来多箱“洛派丁胺”。入院第30h完成血药浓度检测，洛派丁胺和N-去甲-洛派丁胺血浓度分别为31ng/mL和ng/mL，超过治疗极限浓度3倍。万拉法辛血药浓度未检出。为促进血中高蛋白结合*物的清除，遂启动了分子吸附再循环系统(MARS)；同时患者因急性肾功能衰竭，也启动CRRT治疗。
入院第3天，在3次(8h/次)MARS治疗后，患者临床症状好转，窦性心律基本稳定，未见QRS宽大。实验室化验提示肝功好转。
入院第4天患者血流动力学和心律稳定，VA-ECMO撤机。神志、精神、心功、肾功和肝功均逐渐恢复正常。患者于入院第12天好转出院。出院时心电图提示QRS不宽，QTc约ms。入院24小时内心超EF为35%，第3天和第6天复查心超示EF为40%。出院2周随访未见神经认知功能障碍。
药理学
洛哌丁胺可兴奋外周阿片受体，拮抗大肠肌间神经丛-平滑肌钙通道，减慢胃肠运动，批准剂量为4-8mg/d，≦16mg/d。该药存在首过消除作效应，口服生物利用度低，具有P-糖蛋白排斥作用，且不能穿过血脑屏障。然而当洛哌丁胺超剂量时，P-糖蛋白饱和后排斥作用减低，洛派丁胺仍可穿过血脑屏障，引起中枢阿片类效应。口服洛派丁胺的生物利用度仅0.3%，由细胞色素P酶系代谢为N-去甲基-洛哌丁胺；洛派丁胺半衰期为13h，蛋白结合率高(95%)。洛派丁胺和N-去甲-洛派丁胺治疗血浓度分别为2ng/ml和20ng/mL。
讨论
本文展示了在三种不同器官替代疗法(VA-ECMO、CRRT和MARS)联合治疗洛哌丁胺过量所致的致命性心脏*性作用。有报告描述了洛哌丁胺的心脏传导*性，包括QTc延长、室性心动过速或室颤、尖端扭动、宽QRS波群性心动过速和心脏骤停等。洛派丁胺为哌啶衍生物，主要作用于hERG钾离子通道(HERG基因参与编码快速延迟钾流通道)，同时也作用于电压门控钙离子通道，其对钠和钾通道的影响可导致QT延长和QRS波增宽，并导致多形性室性心动过速和尖端扭转性室性心动过速。该患者表现出持续性心肌抑制达6天，在此之前尚无报道。
我们对该患者洛派丁胺及其代谢物的血药浓度进行持续监测，结果发现代谢缓慢。鉴于患者的临床症状有所好转，考虑此为肠道运动迟缓及延迟吸收引起的持续吸收所致；另外患者肝肾功能障碍，也存在有清除延迟效应。洛派丁胺及其代谢物蛋白结合的率高，而我们监测的是血清游离药物浓度，这可能导致监测不能了解到真实的药物清除率。
VA-ECMO用于血流动力学稳定治疗已证明可以有效地管理药物过量所致的心脏损害。对于标准治疗来说，药物过量往往是难治性的。有单一病例报道VA-ECMO用于洛派丁胺所致的心脏*性损害，但患者最终未能存活。据我们所知，目前尚无VA-ECMO成功用于洛派丁胺所致心脏*害的其他报道。一个可能的解释是，VA-ECMO治疗的显著疗效归因于VA-ECMO的易获得性，因为本州创伤中心恰巧是本地区的ECMO中心，拥有24x7值班的ECMO团队。
MARS已证实可用于清除白蛋白结合高的药物过量性中*。在肝功衰竭时，MARS有助于降低血浆胆红素及其他内源性*素。本例MARS的启动是为了清除蛋白结合率高的洛派丁胺，后者主要由肝脏代谢。本研究中该患者进行了3次为期8小时的MARS，MARS间期及之后均交替行CRRT治疗。MARS治疗期间血药浓度检测未见明显降低，但患者临床症状明显改善。仅从我们的数据中尚不能确定临床症状改善与MARS治疗之间的因果关系。肝功能不全与洛派丁胺过量之间的关系未见有相关报道，本病例中肝功不全考虑为血流动力学不稳定性“休克肝”所致。
洛哌丁胺是阿片类药物滥用的独特挑战，因为它可以自行购买而不受任何管制，也可以无处方限制地网购大量药物到家。大剂量洛哌丁胺的危害已经进入公众视野，为了减少过量滥用，FDA于年1月30日宣布，将制造商联合限制每个包装的剂量数量。
本研究不足之处是综合多种措施治疗，包括VA-ECMO、CRRT和MARS等，综合治疗的应用可能会混淆结果，但是其中仅有VA-ECMO可立即提供心脏支持。本研究中VA-ECMO的成功是本中心ECMO易获得性和丰富经验的联合结果。该患者到达了经验丰富的VA-ECMO中心，并发症发生率低，VA-ECMO启动的阈值也很低。
综上，该患者发生致命性心脏*性反应很可能系洛哌丁胺过量所致。VA-ECMO成功支持了顽固性室性心律失常，抵消了*性效应。MARS用于清除高度蛋白结合率的*素，但血药浓度不能反应药物清除效率。当出现类似的洛派丁胺所致的致命性心律失常时，应考虑VA-ECMO(或转诊至有VA-ECMO能力的中心)。MARS对洛派丁胺过量的疗效尚需进一步研究证实。
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