恶性高热之流行病学
恶性高热是家族遗传性的肌肉疾病，主要由使用挥发性麻醉剂和（或）去极化肌松剂（琥珀胆碱）所激发的一种以骨骼肌代谢亢进为特征的全麻危象。在全麻手术中，恶性高热的发生率为1∶10,～,，男女之间的发病率比例为3.4∶1，恶性高热最常见于10岁～30岁的青年，平均好发年龄是18.3岁。目前认为易感基因携带比例是恶性高热易感性的主要原因，恶性高热可发生在麻醉诱导期，术中或麻醉恢复的数小时内。据报道，我国年恶性高热患者的死亡率为46.7%。
恶性高热的相关基础疾病包括：①中央轴空病，常染色体显性遗传病；②多微小轴空病，常染色体隐性遗传病；③King-Denborough综合征，常染色体隐性遗传；④美国本土人肌病，常染色体隐性遗传。恶性高热的诱因包括氟烷、琥珀胆碱；家庭遗传因素与诱发因素相结合；患者及家属常患有肌肉肌病等。
02恶性高热之发病机制
目前发现，骨骼肌内浆网钙离子释放通道内肉*碱受体（RYR1）上有一百多种基因突变，这些RYR1的异常基因在触发因素的作用下，会导致RYR1受体持续开放，肌浆网内钙外流导致细胞内钙离子水平升高，引起骨骼肌细胞持续收缩，有氧代谢和无氧代谢增强；产生大量热量、二氧化碳（CO2），腺苷三磷酸（ATP）耗竭；导致肌细胞缺氧、溶解，释放钾离子、肌红蛋白，从而引起高热、高血钾、呼吸性酸中*、代谢性酸中*、肌红蛋白尿以及肌肉强直等一系列高代谢症候群。
现有研究表明，6个基因位点与恶性高热有关，即RYR1基因、CACNAIS基因、L型钙离子通道2/亚单位基因、钙离子通道基因、5P及3q13.1位点上的基因。触发因素主要是挥发性吸入麻醉药和琥珀胆碱。
03恶性高热之临床表现
恶性高热的早期症状包括肌肉强直、心动过速、呼吸增快、呼气末二氧化碳分压（PETCO2）急速升高、皮肤潮红发热、血压波动等；晚期症状表现为肌肉坏死、横纹肌溶解、高血钾、心律失常、脑水肿、急性肾衰、急性心衰、肌间隔综合征、弥漫性血管内凝血（DIC）、死亡等。在以上临床表现中，发生率最高的主要是高碳酸血症、心动过速、体温迅速升高、高热、全身肌肉强直。
在围术期，恶性高热的生化改变主要体现在：①动脉血气分析：低氧血症，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）可达mmHg，酸碱度（PH）下降＜7.00，并迅速转成混合型酸中*；②电解质检查：高血钾、高磷血症，血钙先升高后降低；③酶谱检查：肌酸激酶（CK）异常升高（2,IU/L），在发病后12～24小时血内达峰值，主要是肌酸激酶同工酶（CK-BB）增高，同时乳酸脱氢酶和谷丙转氨酶也升高；④血小板减少，可出现DIC。患者发生急性危象时一般表现为肌肉疼痛，可持续数天至数周，并有肌肉肿胀；中枢神经系统损害，可遗留有四肢麻痹、失明、耳聋等；肾功能障碍。部分患者虽可以度过急性危象期，但数小时后又可因复发危象而死亡。
04恶性高热之临床诊断
早期诊断对于恶性高热的防治尤其重要，麻醉科医师可以通过症状诊断、基因诊断以及肌肉活检来早期诊断，做到快速反应。术前对于有阳性家族史或使用可能诱发恶性高热的麻醉药物的患者，注射琥珀胆碱后发生咬肌痉挛者，PETCO2急剧升高、体温升高超过40℃或15分钟内升高0.5℃或一小时内升高2℃者，麻醉中出现不明原因的心动过速及高血压者，我们要高度警惕恶性高热的发生。恶性高热诊断的金标准是咖啡因氟烷离体骨骼肌收缩实验（特异性85%，敏感性%），目前还未全面应用于临床。
05恶性高热之紧急处理
对症治疗在鉴别诊断之后，麻醉科医师应当迅速对恶性高热进行紧急处理，一般治疗措施如下：①立即停止麻醉，终止或推迟手术，并立即请示上级医生；②更换CO2吸收罐、麻醉机管道，最好更换麻醉机；③用纯氧行过度通气，以排出CO2；③纠正代谢性酸中*，静脉输注碳酸氢钠溶液1～2mg/kg，根据血气分析结果适当调整；④积极降温处理，进行体表降温，冰盐水洗胃或灌肠，静脉输注冰盐水或给予药物降温，必要时在体外循环（CPB）下进行血液降温，当体温降至38℃时，应停止降温以防止发生低体温；⑤纠正高钾血症，静脉输注碳酸氢钠溶液及给予过度通气，也可静脉给予胰岛素0.1～0.2U/kg+mg/kg葡萄糖液，但要注意禁用钙剂，防止加重恶性高热危象。
对症处理的措施如下：纠正室性心律失常，给予胺碘酮mg（静脉注射）或mg/ml生理盐水（静脉滴注），注意要在监测心电图的情况下进行静脉注射，必要时重复注射。但禁用利多卡因，因其可加重恶性高热发作；扩充血容量，以补偿转移到受损肌肉中的液体丢失；监测尿量，谨慎补液维持尿量在2ml/（kg·h），必要时可静脉给予呋塞米0.5～1mg/kg或20%甘露醇1g/kg。
特异治疗之丹曲林药理学特点 恶性高热的特异性治疗包括丹曲林及普鲁卡因胺。丹曲林是目前认为最有效的治疗方案。丹曲林可直接作用于肌肉使之松弛，其机制就是抑制钙离子从肌浆网释出，在肌肉兴奋-收缩偶联水平上发挥作用，但不影响神经肌肉接头的功能，对骨骼肌纤维膜电活动无影响；丹曲林由肝微粒体酶通过氧化和还原途径降解，代谢物随尿和胆汁排除，4%以原形从尿中排除，其消除半衰期为6～12小时；其副作用包括肌无力、高血钾、消化道功能紊乱以及血栓性静脉炎，另外丹曲林与维拉帕米合用时可产生显著的心肌抑制作用，故治疗恶性高热的心律失常禁用维拉帕米。
使用方法 配液时将20mg丹曲林与3g甘露醇溶于60ml注射用水中，浓度为0.33ng/ml。首次剂量按2.5mg/kg经较粗的静脉快速推注，必要时间隔15分钟重复上述剂量推注，直至症状完全消失，总量可达10～20mg/kg，一般不超过40mg/kg，为防止复发可间隔10～12小时再给予2.5mg/kg。特异治疗之普鲁卡因胺如果缺乏丹曲林，在心电图监护下可以给予普鲁卡因胺，按15mg/kg剂量溶于生理盐水，在15分钟内静脉输注。在抢救成功后，为了防止复发，我们还需要维持丹曲林治疗，每3小时给予1～2mg/kg静脉注射，待病情稳定后改用口服丹曲林，可持续数天；还需注意液体和电解质平衡，及时补充液体和白蛋白；监测肺动脉压和心输出量，必要时用正性肌力药物；对患者家属作筛选实验，以确定是否有易感者。
特异治疗之普鲁卡因胺如果缺乏丹曲林，在心电图监护下可以给予普鲁卡因胺，按15mg/kg剂量溶于生理盐水，在15分钟内静脉输注。在抢救成功后，为了防止复发，我们还需要维持丹曲林治疗，每3小时给予1～2mg/kg静脉注射，待病情稳定后改用口服丹曲林，可持续数天；还需注意液体和电解质平衡，及时补充液体和白蛋白；监测肺动脉压和心输出量，必要时用正性肌力药物；对患者家属作筛选实验，以确定是否有易感者。
06恶性高热之筛查与预防
为了更好地筛查恶性高热的患者，我们应当及时报告恶性高热病例，告知患者及家属恶性高热的危险性，并推荐患者到恶性高热中心进行检查确诊，患者家属也应进行基因筛查及肌肉活检，并且需嘱咐患者锻炼或高热时若有不寻常反应，可能需要避免过度运动。
恶性高热的预防措施包括：术前除一般检查外，还需测定CK、乳酸脱氢酶（LDH）、谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）等酶的活性，麻醉前给予阿片类药物和苯二氮?类药物，以减少应激反应，避免使用颠茄类药物；准备麻醉机时应更换CO2吸收罐和呼吸环路，取下挥发罐蒸发器，使用新的或一次性的呼吸环路，用纯氧以10L/min冲洗麻醉机5分钟以上。准备好降温装置和冰块、冷盐水，若有条件可备好丹曲林，一旦发作时可立即使用，但不主张预防性应用。全麻诱导和维持的安全用药包括巴比妥类药物、丙泊酚、苯二氮?类药物、麻醉性镇痛药和非去极化肌松药，禁用上述可诱发恶性高热发作的麻醉药。此外还可考虑应用局麻、区域麻醉、腰麻和硬膜外麻醉，但应避免使用利多卡因，因其可加重恶性高热发作；术中常规监测心电图、食管温度、血压、PETCO2、脉搏血氧饱和度（SpO2），并密切注意观察恶性高热的早期体征，必要时进行血气分析，测定血清电解质和酶谱；加强术后观察，直至患者生命体征稳定4小时。
尽管恶性高热发生率低，但是死亡率较高，我们应对有家族史的患者进行明确标记，对易感者避免一切触发因素；12岁以下儿童择期手术应避免使用琥珀胆碱；对于超过30分钟的全麻手术，应全程监测体温和PETCO2；科室备用丹曲林及恶性高热急救车，每年进行一次相关的模拟演习。
END余剑波教授
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