近期发表的病例研究报道了一例有高脂血症病史的72岁男性患者，因心悸诊断为室上性心动过速行射频消融术。患者既往有一次膝关节置换术，两次肩部手术和双侧腕管综合症病史。术后心脏磁共振(CMR)成像显示室间隔明显增厚和自发性心肌内出血。
进一步的检查显示，心肌广泛的晚期钆增强提示淀粉样蛋白浸润，血清和尿蛋白电泳正常，脂肪垫活检显示淀粉样蛋白阳性，焦磷酸盐（PYP）核素扫描阳性，转甲状腺素蛋白TTR基因检测为野生型。临床诊断为野生型转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病(ATTR-CM)，患者开始服用tafamidis治疗。
斯坦福大学淀粉样蛋白中心主任、《JACC:肿瘤心脏病学》副主编RonaldWitteles,MD,FACC,表示：“除了极其罕见的自发性心肌内出血之外，此病例的其他表现都是典型和常见的。但心脏淀粉样变性绝不罕见，如果你在正确的人群中观察，你会一次又一次地发现它。”
随着诊断和治疗方面的新进展，现在要看到患者治疗结果的真正进展，所需要的就是更好地认识这种疾病及其对心脏的影响，同时了解其诊断和可用的治疗方案。
心脏淀粉样变性并不是一种新疾病。然而随着对疾病的了解有了新的进步，这种疾病正走出阴影，进入主流视野。对于已经研究心脏淀粉样变性15年的MathewMaurer,MD,FACC,而言，这是一个令人兴奋的时刻。
Maurer说“在短时间内，心脏淀粉样变性从一种罕见、缺乏诊断、诊断困难、没有特定治疗方法的疾病发展到了比人们想象的更常见、更容易诊断和治疗的疾病”。
根据美国心脏协会(AHA)近期关于心脏淀粉样变性的科学声明，三个同时取得进展的领域将该疾病领域推向了一个新的水平:更好地理解流行病学、精确的非侵入性诊断方法、以及已获批准的治疗方法。
AHA声明的副主席，医院/哥伦比亚大学Irving医学中心心脏淀粉样变性项目主任Maurer说“这些开创性的进展在过去几年中向我们展示了心脏淀粉样变性并不是我们曾经认为的那只‘斑马’了。”
不仅心脏淀粉样变性的患病率比原先认为的更高，它对心脏的影响也比原先认为的更严重。该病越来越被认为是心力衰竭的重要而诊断不足的原因，特别是射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)。
淀粉样纤维沉积引起的心室壁增厚是ATTR-CM的一个显著特征，可导致心室硬化和左室(LV)舒张功能障碍。它也被认为是传导障碍和房性及室性心律失常的潜在原因。在一项小型研究中，13.3%的60岁及以上的成年白人因HFpEF入院，并发现左室壁增厚(12mm)并有ATTR淀粉样变性。在接受TAVR治疗的6例严重钙化性主动脉瓣狭窄患者中，也1例可见ATTR淀粉样变性。
Maurer说“结果表明，在常规的医疗实践中，75岁以上的人群里可能有1%或2%患有心脏淀粉样变性，最大的原因可能是人们寿命更长了。这主要是一种老年疾病。”男性占多数的原因尚未阐明。
在美国，除了更常见的“野生型”(非遗传性)，遗传性ATTR-CM是主要在黑人中发现的一种疾病，这可能是该人群中HF结局不同的生物学解释。致病突变(TTRVI)出现的频率约为1:29。
Maurer说“如果你今天去一个新生婴儿保育室对他们的TTR基因进行测序，大约每25至30个黑人婴儿中有一个（介于3％至4％之间）会有TTR基因ValIle的变异。”值得庆幸的是，携带这种突变基因并不绝对最终会发展为疾病。
在《JACC:肿瘤心脏病学》上刚刚发表的一项研究显示，淀粉样变性的二次诊断(通过ICD编码)在全国再入院数据库的万名心衰住院患者中发现了2,例(或0.18%)。与8,例非淀粉样变性住院患者相比，淀粉样变性患者更有可能患有肾病(56%vs.45%)、恶性肿瘤(20%vs.4%)和更高的住院死亡率(6%vs.3%)。校正后，心衰伴淀粉样变的住院死亡率增加46%，30天再入院率增加17%。
这些发现不仅对病人的治疗产生影响（疾病仍未得到充分诊断，需要具体的治疗方案来改善结局）,而且对于治疗淀粉样变性医院，医院在评估绩效时未考虑心衰病因，因“医院再入院计划”而处于不利地位。
Witteles说“当我做关于心脏淀粉样变性的报告时，我告诉心脏病专家和内科医生，‘如果你在过去的一年里没有在你的诊所里见过淀粉样变性患者，那并不是因为它不存在，而是因为你错过了它。’”
淀粉样变性的确诊需要心内膜活检。好消息是，现在组织活检仅作为一种确认手段。更好的消息是，今天对心脏淀粉样变性的筛查比大多数心脏病专家想象的要容易得多。
由Witteles领导的专家组在《JACC:心脏衰竭》上发表了日常实践中对ATTR-CM患者的筛查建议的最新综述。该论文强调了在心脏病患者中开展更广泛的筛查重要性和可行性。
Witteles说“我们对筛查对象的定义非常简单:65岁以上的男性和70岁以上的女性伴有心力衰竭和心室增厚（任意部位14mm或更厚），仅此而已!仅凭这一点就应该进行筛查。”他补充表示:“除了这个基本建议，如果病人出现我们的“危险信号”迹象或症状之一，就应该更多地考虑筛查。”
这些危险信号可进一步提示ATTR-CM的可能，或提醒临床医生应考虑该诊断。例如，研究表明，从接受腕管综合症手术的患者中筛选组织，大约10%的样本中会发现淀粉样蛋白。对于在对侧手臂进行第二次手术的患者，比例会更高。
Witteles说:“当加入这些危险信号时，患者更有可能患有淀粉样变性。然而，我们强调，筛查不需要局限于有“危险信号”的临床情况。基本的筛查方案很简单:有心力衰竭和室壁厚度增加的老年男性和女性。”
在这个危险信号列表中，DebabrataMukherjee,MD,FACC,希望增加二头肌肌腱远端断裂。他参考JAMA上的一项研究，发现野生型ATTR-CM患者出现远端肌腱断裂的比例为33.3%，而其他原因的HF患者出现远端肌腱断裂的比例为2.5%。他完全同意老年心力衰竭和左室肥厚患者应考虑心脏淀粉样变性。
Mukherjee说：“伴有高血压或冠状动脉疾病的心力衰竭更为常见，但心脏淀粉样变性并不像人们认为的那么罕见。如果你看到心衰患者，特别是射血分数保留的患者，以及左室肥厚的患者，你就需要对他们进行筛查。”
德州理工大学心脏病学主任、ACC.org编辑小组副主编Mukherjee指出，提高对心脏淀粉样变性流行病学的认识可提高及时诊断的机会。
Mukherjee说:“我们需要考虑这些问题，因为你不可能发现你没有寻找的东西。”他指出，他已经诊断出几个病人患有心脏淀粉样变性，最近的一个HFpEF患者伴有左室肥厚和单侧腕管综合征病史。一旦临床怀疑有心脏淀粉样变性，并决定进行筛查，需要对ATTR-CM进行无创伤诊断基本上需要两个步骤:一些实验室检查和核素扫描。
Witteles说:“理想情况下，第一步是进行三种实验室测试:血清游离轻链分析、血清免疫固定电泳(SPIE)和尿蛋白免疫固定电泳。”
他指出，最好包括尿蛋白电泳，但不是关键。血清游离轻链检测和SPIE这两种检查在识别有淀粉样蛋白轻链(AL)淀粉样变性风险的患者时具有99%的敏感性。如果检查正常，下一步是影像学检查，以评估ATTR淀粉样变性。
Witteles说“误诊的可能性强调了在做任何影像学检查之前需要进行实验室检查的重要性。”如果扫描结果是阴性的(这并不罕见，因为在PYP扫描中通常看不到AL淀粉样蛋白)，可能会错过AL淀粉样变性的诊断。相反，如果在没有实验室检查结果的情况下PYP呈阳性（大约占AL淀粉样变性病例的四分之一），则可以对ATTR淀粉样变性做出错误诊断，并且可能导致患者开始tafamidis治疗，这是错误的治疗，不适合化学疗法或免疫疗法。
Witteles说:“不能诊断出AL淀粉样变性是一场灾难，因为它进展得太快了。”
有了实验结果，下一步就是影像。超声心动图和CMR的经典影像特征可支持对浸润性心肌病的诊断，但对诊断心脏淀粉样变性或分辨AL和ATTR的特异性还不够。然而，越来越多的证据支持骨闪烁显像用于这一影像学诊断目的。
Tc标记的磷酸盐闪烁显像定位TTR心脏淀粉样沉积物，尽管其分子基础尚不清楚。99mTc-DPD、99mTc-PYP和99mTc-HMDP对TTR淀粉样蛋白的成像均显示出较高的敏感性和特异性。在静止状态下进行扫描，首先获取平面图像，然后进行SPECT检查。
Maurer说这里的关键是:一个二维影像加上SPECT。他解释道:“需要SPECT检查来确认心肌摄取。”在二维影像上，不能区分PYP的摄取是在左室还是右室，还是在心肌。Witteles说，一旦未能找到单克隆蛋白而排除AL，PYP骨闪烁显像对ATTR-CM的特异性接近%。
在大多数情况下，只有在检测到单克隆蛋白或影像学结果不明确时才需要心内膜活检。一旦对ATTR-CM作出诊断，基因检测就可以区分遗传性和野生型。
ATTR-CM的治疗
ATTR-CM的治疗主要集中在HF或心律失常的处理、合并房颤/房扑的抗凝(不考虑CHA2DS2-VASc评分)和病因学治疗。
FDA批准的唯一一种治疗ATTR-CM的病因学治疗是TTR稳定剂tafamidis,这是目前的标准治疗。其他一些药物正在开发中，包括下一代的patisiran(靶向肝脏合成TTR基因的抑制剂)和acoramidis，一种TTR稳定剂。
据Witteles称，Patisiran和inotersen是FDA批准的药物，其作用原理是将肝脏的TTR生成减少约85%。
他说：“对于遗传性TTR介导的多发性神经系统疾病，这两种药物在临床试验中效果惊人。尤其是patisiran，我从未见过比这更令人印象深刻的结果。”
目前，有两个3期临床试验(HELIOS-B和CardioTTRansform)正在测试这两种药物的下一代产品对ATTR-CM的效果。Tafamidis是一种口服活性药物，与TTR的甲状腺素位点结合，使之稳定，并抑制或减缓淀粉样纤维的形成。该药物于年5月获得FDA批准用于治疗ATTR-CM。这项批准是基于Maurer和同事在年ESC大会上提交的ATTR-CM研究结果。
该研究评估了tafamidis(20或80mg)对例遗传性或野生型ATTR和HF患者的安全性和有效性。与受该疾病影响最严重的群体保持一致，大多数受试者为男性(90%)和野生型ATTR(76%);平均年龄75岁;14%的受试者是黑人。根据基因型(野生型或突变型)和疾病严重程度(NYHA分类)进行随机分组。
在初步分析中，分级评估了全因死亡率，然后评估心血管疾病相关的住院率，在30个月后，tafamidis治疗组比对照组全因死亡率显著降低，达30%(29.5%vs.42.9%;HR,0.70;p=0.)。
治疗后心血管住院率降低了32%(0.48vs.0.70每年;相对风险降低0.68;p0.)，次要终点方面，生活质量和运动耐量显著改善。未发现明显的安全问题，药物耐受性良好。
ATTR-ACT首席研究员Maurer说“Tafamidis能延长患者生命，所以我们不再处于诊断人们患有某种无法治疗疾病的状态了。”
值得注意的是，在基线NYHAIII级的患者中，接受tafamidis的患者心血管疾病相关住院率高于接受安慰剂的患者。在这个亚组中，tafamidis的降低死亡率的获益似乎不那么明显了。Maurer分享了一些详细的结果，表明tafamidis在疾病早期开始治疗时效果更好。
在NYHAI级心衰的试验参与者中(10%的受试者)，死亡风险降低了64%。在II级(大多数受试者)中死亡风险下降比例为39%。III级HF死亡风险下降比例为16%。该研究是这种疾病的一个分水岭。
“直到现在，我们一直在治疗心脏淀粉样变性的临床表现。我们认为这些人患有HFpEF或限制性心肌病，但我们不知道病因。现在我们知道了病因，我们可以治疗它。“实际上，我认为这是我们如何在HFpEF世界中前进的一个很好的模式。”
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