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ILD是SSc发病率和死亡率的重要原因。年的欧洲抗风湿病联盟（EULAR）大会在线上举办，世界范围内的风湿免疫学者及医生们共飨这一学术盛宴。“医学界风湿与肾病频道”医院一众权威专家为大家进行及时地会议报道，和大家一起第一时间掌握风湿免疫学领域最新、最热的国际前沿动态。大会上，南加州大学TobyMaher教授为我们带来题为“Systemicsclerosisandlunginvolvement:diagnosticwork-upandnewtreatmentmodalities”的报告。系统性硬化症（SSc）是一个多系统受累自身免疫病。除了皮肤受累以外，肺受累是常见表现，表现为肺间质病变（ILD），病情随着受累范围的扩大而加重。当我们把正常的肺和SSc-ILD的肺病理进行对比的时候，发现SSc-ILD肺泡间隔明显增厚，从而引起呼吸困难等症状。患者呼吸困难的症状随着肺间隔增厚的范围增大而加重。ILD是SSc的主要死亡原因
年EULAR对SSc随访数据库内患者的死亡原因进行一项研究，研究中例已去世的SSc患者中，有例死于SSc疾病本身，其中有78例是死于肺受累（45例死于ILD，33例死于肺动脉高压）。图1：ILD是SSc的主要死因来自挪威全国性SSc队列研究表明，ILD与SSc的10年生存率降低强相关。研究表明，和未合并ILD的SSc患者相比，合并任何程度ILD的SSc患者10年生存率下降了60%。图2：合并ILD的SS患者十年生存率明显下降Steen等人对-年间死亡的SSc患者死亡原因进行了研究。在-、-和-年间，肾病危象是SSc死亡的主要原因，然而在-年间，肺动脉高压是SSs死亡的主要原因。-到-后，ILD逐渐取代肺动脉高压，成为SSc的主要死亡原因。图3：近年来，ILD逐渐取代肾病危象，肺动脉高压成为SSc的主要死亡原因SSc-ILD的管理共识
年，Delphi专家调查法制定了SSc-ILD的管理共识草案。本指南采取了Delphi专家调查法，系统回顾了篇关于SSc-lLD的文献（年1月至年4月出版），用于建立95份基于证据的声明草案审查共识声明。共识的发展草案在六个领域进行了测试：风险因素、疾病筛查、疾病的诊断和严重性评估、一线治疗药物选择、疾病进展评估以及二线治疗药物选择。共识都说了什么？1.哪些危险因素使发生ILD的风险增加？呼吸系统症状、吸烟史、遗传因素（美洲土著，非洲遗传）、男性、弥漫性皮肤硬化、Scl-70抗体阳性等6个因素和ILD的风险升高正相关。而抗着丝点抗体阳性的患者更不容易发生ILD。图4：发展为ILD的6个高危因素2.SSc患者何时以及如何进行ILD筛查？所有患者应在查体时仔细听诊，并且完善高分辨CT检查和肺功能检查，用力肺活量（FVC）和一氧化碳扩散能力（DLco）可提供疾病基线数据。复查HRCT和肺功能的频率应由临床医生根据情况决定。3.应如何诊断和评估严重程度？SSc患者评估有无合并ILD的主要工具是HRCT和肺功能测试，呼吸系统症状的临床评估也是辅助诊断的办法。应使用多种方法评估严重程度，包括：HRCT表现、呼吸系统症状、运动诱导的氧饱和度降低情况、生活质量。4.广泛肺受累和FVC降低≥10%是预后不佳的预测指标广泛肺受累和局部肺受累的SSc患者相比，10年生存率可明显下降（75%VS30%），12个月内FVC降低＜10%和FVC降低≥10%的患者10年生存率也有明显差异。图5：SSc-lLD死亡预测因子如何治疗？
1环磷酰胺环磷酰胺是SSc-ILD的主要治疗药物。年《新英格兰医学杂志》发表了一项环磷酰胺和安慰剂组治疗SSc-ILD的SLSI研究。研究对象为SSc-ILD、BAL或CT提示的活动性肺泡炎、FVC45%-85%和存在＞2级呼吸困难的患者。干预措施为：口服环磷酰胺2mg/kg/dVS安慰剂治疗12个月。研究主要终点：基线和第52周时FVC变化。次要终点：1.肺功能测定；2.呼吸困难评分；3.生活质量评分。图6：环磷酰胺治疗SSc-ILD的经典研究研究表明，治疗12个月时，使用环磷酰胺组的患者基线FVC升高比例（49.3%）大于安慰剂组（26.4%）。然而，在环磷酰胺治疗12个月后停药并序贯安慰剂治疗至第24个月时，试验组FVC的改善情况和安慰剂组无差别。这一发现提示，环磷酰胺的疗效在停药后不序贯治疗的情况下逐渐下降。图7：环磷酰胺组患者接受1年环磷酰胺治疗后序贯安慰剂治疗1年。在治疗24月时，FVC改善情况和安慰剂组无差别对SLSI研究中两组患者进一步追踪至第个月。对比发现，环磷酰胺治疗组患者的生存曲线较对照组无显著差异。图8：环磷酰胺治疗组SSC-lLD生存曲线较对照组无显著差异2霉酚酸酯有研究表明，霉酚酸酯治疗ILD（RA、SSc/PM/DM）前后平均-周，患者的FVC%有改善。图9：霉酚酸酯治疗ILD可改善的FVC%年，Lancet发表了一项随机对照、双盲、平行研究（SLSII）对霉酚酸酯与口服环磷酰胺治疗SSc-ILD进行比较。研究表明，霉酚酸酯与环磷酰胺治疗效果（12个月和24个月时）相似，但霉酚酸酯的耐受性更好一些。图10：霉酚酸酯治疗ILD耐受性更好3利妥昔单抗RECITAL研究是一项英国多中心、前瞻性、随机、双盲、双模拟、对照试验，这是第一个RCT试验研究利妥昔单抗作为CTD相关ILD一线治疗的疗效。中期研究结果表明，使用利妥昔单抗治疗6~12个月后，可观察到FVC的升高。虽然最终研究结果没有出来，仍旧十分期待这个研究结果会在今年的一个大会上发表。图11：利妥昔单抗治疗ILD可升高FVC%4托珠单抗一项皮下注射托珠单抗治疗SSc的安全性和有效性2期、随机对照研究表明：与安慰剂组相比，托珠单抗与SSc皮肤增厚的好转无关，但托珠单抗治疗48周时预测FVC%下降的患者较少（p=0.）。图12：托珠单抗可在早期预防FVC%下降托珠单抗的2期试验显示了对SSc有效的初步证据后，研究者也在3期试验中评估了托珠单抗治疗SSc-ILD的安全性和有效性。3期研究结果表明，相对安慰剂组，托珠单抗可保护早期SSc–ILD的肺功能，减少FVC下降。药物安全性与托珠单抗既往已知的一致。5骨髓移植一项造血干细胞移植（HSCT）治疗SSc的非随机研究显示，肺功能和皮肤弹性有所改善，但治疗相关死亡率较高。一项自体非清髓性造血干细胞移植与每月一次脉冲环磷酰胺治疗系统性硬化症（ASSIST）的比较开放标签随机2期试验表明，10名接受HSCT治疗的患者在12个月随访时均有改善，而9名接受环磷酰胺治疗的患者均无改善。与未接受HSCT治疗的患者相比，9名对照组中有8名患者出现病情进展。与基线相比，11例HSCT后随访2年，患者的mRSS（p＜0.）和用力肺活量（p＜0.03）持续改善。总的来说，非清髓性自体HSCT可改善SSc患者长达2年的皮肤和肺功能，优于目前的标准治疗效果，但需要更长时间的随访。图13：骨髓移植治疗SSc-ILD的效果优于标准治疗6肺移植肺移植是一种可行且可能挽救生命的方法，用于治疗患有终末期ILD的SSc患者。然而，由于多种并发症（包括胃食管反流、运动障碍、肾功能损害、溃疡引起的皮肤破裂和心律失常）增加了手术相关死亡的风险。近年来研究却表明，肺移植的SSc-ILD患者5年生存率和安慰剂组无明显差异。图14肺移植并不改善患者5年生存率然而，年11月尼达尼布在亚洲SSc-ILD患者中的疗效和安全性研究提供了更棒的选择。在SSc-ILD患者的SENSCIS试验中，与安慰剂组相比，尼达尼布治疗组在52周后FVC下降率改善了44%，且大多数患者的不良事件可控。目前欧洲和美国已批准使用尼达尼布治疗SSc-ILD。图15：尼达尼布可有效改善SSc-ILD患者的FVC%所以，受此影响，讲者目前更支持SSc-ILD治疗方案为：1.轻度和/或缓慢进展性SSc-ILD：尼达尼布+霉酚酸酯；2.广泛/快速进展性SSc-ILD：托珠单抗用于有全身炎症迹象且SSc-ILD进展迅速；其他情况下，在尼达尼布+霉酚酸酯之后，根据情况加用利妥昔单抗或者环磷酰胺。注：（上述治疗并未官方批准用于SSc-ILD的治疗）总结：1.ILD是SSc发病率和死亡率的重要原因。2.应在诊断SSc时使用HRCT、肺功能评估SSc-ILD的预后。3.治疗方案包括环磷酰胺、MMF和尼达尼布、托珠单抗。利妥昔单抗也可能有效，目前欧洲和美国已批准使用尼达尼布治疗SSc-ILD。专家点评
SSc是一种较为常见的全身系统性结缔组织病（CTD）。近年来，ILD已逐渐取代肾危象和肺动脉高压，成为目前SSc患者的主要死亡原因。SSc-ILD应该如何诊治，一直是SSc治疗领域研究的热点及难点。从另一个侧面来看，SSc-ILD作为CTD-ILD中为数不多具有高等级循证医学证据的一种疾病，其经典的SLSI、SLSII、RECITAL、faSScinate、ASSIST、SENSCIS等研究也为其他CTD-ILD的临床决策提供了重要参考。近年来，各国学者对SSc-ILD临床特征、诊断手段及药物治疗效果等各方面的深入研究已逐渐为这一疾病勾勒出愈发清晰的轮廓。我们欣喜的看到，在这些研究的基础上，SSc-ILD的管理共识应运而生。共识从高危人群的识别、ILD的筛查诊断、病情评估及预后分析，以及治疗选择几个方面进行阐述，对SSc-ILD的个体化评估及治疗选择提供了重要的理论指导。专家简介杨月教授
医院风湿免疫科副主任医师，副教授
哈佛医学院、医院博士后、美国风湿病学会国际研究员
参与亚太风湿病学会（APLAR）类风湿关节炎治疗指南的起草、《凯利风湿病学》及《哈里森风湿病学》的编译、《临床风湿病手册》等著作的编写
任APLAR官方报纸执行副主编、Uptodate中文版签约翻译专家、《广州医科大学学报》青年编委、国内外多个杂志审稿专家
发表中英文学术论文30余篇
主持国家自然科学基金、教育部博士点新教师基金
先后在APLAR、CROI、Keystone等国际学术会议上发言多次，获国际奖学金、“青年研究员”奖、“最佳摘要奖”多次
主要擅长类风湿关节炎、干燥综合征、结缔组织病相关肺间质病变等常见、罕见风湿病的诊治
本文首发：医学界风湿与肾病频道
本文作者：姚小燕
本文审核+点评：杨月副教授医院风湿免疫科
责任编辑：卡带
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