近日，中国医师协会呼吸医师分会年会暨第二十届中国呼吸医师论坛（CACP）在武汉召开。来自医院的邱忠民教授发布了题为《加巴喷丁在慢性咳嗽中的应用》的专题报告，为我们详细介绍如何使用加巴喷丁治疗难治性慢性咳嗽。
一、难治性咳嗽概述
首先我们来了解一下难治性慢性咳嗽。难治性慢性咳嗽的定义是诊治困难且疗效欠佳的慢性咳嗽；遵循现有咳嗽诊治流程，无法查明咳嗽病因，或病因虽明确但无有效治疗手段及缺乏良好治疗反应者；与特发性咳嗽既有关系又有区别。
1.难治性咳嗽的分类有哪些？
难治性慢性咳嗽分为两种，分别是病因不明的难治性慢性咳嗽与病因明确的难治性慢性咳嗽。
（1）病因不明：
①特发性咳嗽（无法解释的咳嗽）；
②咳嗽高敏感性综合征CHS。
（2）病因清楚：
①支气管扩张症：主要为隐匿性支气管扩张症，可以为难治性慢性咳嗽；
②慢性间质性肺病：早期的肺间质性疾病可表现为难治性慢性咳嗽；
③部分胃食管反流性咳嗽；
④其他：心律失常等。
2.难治性咳嗽的流行病学是怎样的？
难治性咳嗽发生率尚不清楚，各家报道不一，早期Irwin报道2-4%，后期英国和欧洲报道为12-42%；医院呼吸与危重症医学科近20年来的统计数据显示难治性慢性咳嗽占慢性咳嗽的5-12%，医院条件不同，难治性慢性咳嗽占慢性咳嗽的比例也不同。
难治性慢性咳嗽患者人数不多，但导致的社会经济问题较大，如：反复就诊，影响生活质量；器官功能损害，如晕厥、胸痛和尿失禁等；焦虑和抑郁等负面情绪；巨额医疗费用；药物副作用；社会功能下降等。
3.难治性咳嗽具备哪些临床特点？
年Chest一篇文章中提出，难治性咳嗽具备以下特点：中老年女性多见；30%患者因急性上呼吸道感染起病；咳嗽病程长于一般慢性咳嗽患者（72月vs24月）；与气温改变有一定关系。
二、难治性咳嗽如何诊治？
难治性咳嗽的诊治流程如下图所示：
治疗方法如下：（1）对于病因清楚的患者，首先要进行原发病的治疗：
①除去影响疗效的不利因素。
②强化治疗措施。
（2）对于病因不明的患者：
①尽可能查明咳嗽病因（颈椎病，心律失常等）。
②吗啡类药物：欧洲指南推荐，但鉴于吗啡的成瘾性，美国和我国指南都不太推荐。
③神经递质类药物：巴氯芬或加巴喷丁是经常使用的神经因子调节剂。
④其他：利多卡因，P2X3和TRPV1受体拮抗剂等。
三、加巴喷丁怎么用？疗效如何？
1.加巴喷丁的抗咳嗽机制研究：
加巴喷丁为γ-氨基丁酸（GABA）的衍生物，但非GABA（B）受体激动剂。它能与脑内电压门控钙通道的α2δ亚单位特异性结合，抑制突触神经递质释放；原主要用于治疗癫痫和神经病理性疼痛。但由于神经病理性疼痛和慢性咳嗽两者都有中枢敏感性，现在也用于难治性慢性咳嗽的治疗。加巴喷丁能抑制敏感性增高咳嗽中枢，为难治性慢性咳嗽的新疗法：
最早澳大利亚学者的随机双盲临床研究证实了加巴喷丁对难治性慢性咳嗽的疗效，无论是咳嗽敏感性和24小时咳嗽频率等，加巴喷丁都有很好的缓解作用，但问题在于停药2-4周后咳嗽常复发；副作用主要涉及中枢神经系统，如头晕和疲乏等，但相对巴氯芬轻很多。需要注意的是，目前加巴喷丁没有治疗咳嗽的适应症，所以要在常规治疗方法无效时才能超适应症使用，并注意得到患者知情同意。如果患者出现头晕疲乏难以忍受，需立即停药。
另一项研究表明，加巴喷丁的治疗有效率57%，尤其是当咳嗽症状越重时，治疗效果越好。
2.加巴喷丁的用法：
（1）从mg/日开始，每天增加mg，在6天中逐渐增加mg/日；
（2）从mg/天，每4天增加mg，直至达到mg/日；
（3）从mg/天，每3天增加mg，直至达到mg/天；
（4）维持治疗2-3月；
（5）减量为每周mg/日；
（6）总疗程为3-6月，停药后多数复发。
3.加巴喷丁的疗效：
加巴喷丁总有效率66.5%，主要副作用是嗜睡、头昏、疲劳等神经中枢系统问题。
巴氯芬和加巴喷丁治疗效果57.3%vs53%，p0.05，统计学无意义；治疗后咳嗽敏感性都下降，不过两者之间也没有明显差别；但在副作用方面，加巴喷丁嗜睡和头昏发生率更低，所以即使疗效一样，我们现在也更喜欢用加巴喷丁。荟萃分析显示，加巴喷丁是目前治疗慢性难治性咳嗽最常用的药物；ACCP，ERS和中国咳嗽指南都有推荐。
（疗效预测因素）
四、实战演练
最后分享一个病例：
1.病史：患者女性46岁，因阵发性咳嗽4年就诊，咳嗽昼夜无差异，少许白粘痰，伴有清喉动作，无鼻后滴流感；偶有反酸，无烧心，GerdQ评分7分；既往无慢性病史，无吸烟史；体检咽喉充血，余无异常；支气管激发试验、FeNO、诱导痰检查正常，MII-PH检查未见异常反流。
2.治疗和随访：
给予强的松25mg/天治疗1周无效→给予奥美拉唑+多潘立酮治疗2月无效→改为巴氯芬60mg/天治疗1月，咳嗽仍未缓解→给予加巴喷丁mg/次，每天3次治疗，第2周起咳嗽症状好转，第3周末症状积分从（3，2）降低到（1，1），共口服8周后逐渐减量并停药，咳嗽基本消失，未见副作用。
五、小结
1.难治性慢性咳嗽有病因不明或清楚两类，比例少，对患者影响大，但为排他性诊断；
2.神经因子调节剂为主要治疗；
3.加巴喷丁疗效55-66%，副作用多可耐受，临床应用最广泛；
4.目前为超适用症用药，临床需要注意；
5.寻找筛选适合治疗患者群，有助于提高疗效和减轻副作用。
本文由言瑾整理自邱忠民教授的专题报告《加巴喷丁在慢性咳嗽中的应用》，感谢邱忠民教授的审阅！排版：飞腾投稿：qq.